据不完全统计，截至目前，国内外已经有3款FGFR抑制剂上市，用于治疗不同的晚期FGFR家族基因变异的实体瘤患者。
最先上市的是厄达替尼（erdafitinib），2019年被美国FDA批准用于治疗FGFR2、FGFR3基因突变的晚期尿路上皮癌（膀胱癌、肾盂癌、输尿管癌等）。对这个药物敏感的病人，主要是FGFR2融合突变、FGFR3激活突变的尿路上皮癌患者。
第二个上市是佩米替尼（pemigatinib），2020年4月在美国上市、2022年4月在国内上市，用于治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者——这个药物后线治疗晚期FGFR2融合突变的胆管癌病友，客观有效率为35.5%，疗效维持的中位时间为7.2个月。
第三个上市的英菲格拉替尼（infigratinib），2021年5月在美国上市，同样是用于治疗FGFR2基因融合突变的胆管癌患者，客观有效率为23.1%，疗效维持的中位时间为5.0个月。
第二和第三个FGFR抑制剂，都是用于治疗晚期难治性FGFR2融合突变的胆管癌，虽然都已经上市，但是总体而言有效率仍然低于40%，疗效维持时间都在半年左右，这样的疗效数据只能说是差强人意。
近日一款全新的FGFR抑制剂（前两者是竞争性抑制剂，这个新药是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂）闪亮登场，疗效数据登顶NEJM杂志，打破了上述记录。这个新药叫做：Futibatinib。这个多中心临床试验，一共入组了103名FGFR2融合突变的晚期标准治疗失败的胆管癌患者，接受Futibatinib 20mg每天一次口服治疗，结果显示：
客观有效率为42%，疗效维持的中位时间为9.7个月，无疾病进展中位时间为9.0个月，中位总生存时间为21.0个月。
晚期胆管癌是恶性程度极高的实体瘤，在既往化疗时代，中位生存时间短于1年（基本是在半年左右徘徊），Futibatinib后线治疗的中位总生存时间都已经接近2年（因为入组的患者都是标准化疗失败的患者，如果加上前期接受的1-2线标准治疗的时间，这部分患者的从确诊开始计时的中位总生存时间，大概率已经突破2年），堪称是刷新历史的漂亮数据。
不过，这款新药依然主要针对的是FGFR2基因融合或重排突变的胆管癌患者，这类患者占所有胆管癌患者的15%左右。
FGFR基因家族有FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4四兄弟，基因突变除了重排和融合，也有缺失、插入、点突变等其他多种形式，研发FGFR抑制剂，不能仅仅只针对FGFR2融合/重排突变这一种亚型，那么有没有针对其他亚型也有效的靶向药呢？近日，另一款在JCO杂志上公布重磅数据的靶向药给病友们带来了希望。
这个新药叫Rogaratinib，与上述三款用于FGFR2融合/重排突变的胆管癌的FGFR抑制剂不同，这个药主要是用于尿路上皮癌，而且筛选患者的方式，不是看FGFR家族基因是否有突变，而且直接检测FGFR1-3 mRNA看是否有扩增。
一项II/III期临床试验，入组176例FGFR1-3 mRNA扩增阳性的化疗失败的晚期尿路上皮癌患者，1:1分组，一组接受新型靶向药治疗，一组接受二线化疗，结果显示：
两组的有效率和生存期相当，靶向药组不良反应更轻微——和化疗几乎打了一个平手，这当然不是病友们最想要获得的结果；但是后续的一个亚组分析显示，那些FGFR3基因有突变的患者，靶向药的疗效明显好于化疗，有效率分别是52.4% vs 26.7%，几乎翻了一倍。
因此，未来该新药值得在FGFR3突变的人群中，扩大样本量开展进一步的临床试验。
当然，除了胆管癌和尿路上皮癌患者，其他实体瘤（消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、妇科肿瘤等）患者如果也恰好携带FGFR基因的突变，接受FGFR抑制剂是否也有效呢？
目前的研究显示：已有的上述FGFR抑制剂治疗其他FGFR基因变异的实体瘤，偶尔也有疗效，但是总体的有效率低于20%，需要研发更具有针对性或者筛选出更明确靠谱的分子标志物，才能大规模推广。
[1]. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348
[2]. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.
[3]. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;6(10):803-815.
[4]. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239. doi: 10.1056/NEJMoa2206834.
[5]. FORT-1: Phase II/III Study of Rogaratinib Versus Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Selected Based on FGFR1/ 3 mRNA Expression. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):629-639.
[6]. Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring FGF/ FGFR Aberrations: A Phase I Dose-Expansion Study. Cancer Discov. 2022 Feb;12(2):402-415.
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