深入解析肺癌神药——奥希替尼AZD9291-咚咚肿瘤科

作者：老马

来源：希望树

一、如何用药？

1、给药方法

奥希替尼可随餐或空腹服用。脑转移患者80mg（96mg甲磺酸盐），每天一次；脑膜转移患者160mg，每天一次。对于有吞咽固体困难的患者，用4汤匙（约50mL）纯净水分散奥希替尼片在容器中，搅拌直至药片被完全分散后，立即吞咽或通过鼻咽管给予，并用100-200mL纯净水冲洗容器后，吞咽或通过鼻咽管给予冲洗水。

2、剂量调整

3、药物相互作用

奥希替尼在体外是一个CYP3A和BCRP竞争性抑制剂。

避免奥希替尼与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素（如泰利霉素），抗真菌药（如意曲康唑），抗病毒药（如利托那韦），苯哌嗪抗抑郁药，葡萄柚或葡萄柚汁等，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加奥希替尼血浆浓度。

避免奥希替尼与强CYP3A诱导剂的同时给药（如苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等），因为强CYP3A诱导剂可能减低奥希替尼血浆浓度。

奥希替尼与芬太尼同时给药时，需注意呼吸抑制。

奥美拉唑等抑酸类药物不影响奥希替尼的血药浓度。

4、常用辅助药物

提升血小板：利可君等。

营养心肌：辅酶Q10和万爽力（盐酸曲美他嗪片）等。

改善肝功能：易善复、水飞蓟素、天晴甘平等。

抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。

止泻：蒙脱石散和易蒙停等。

便秘：杜密克等。

改善肠道菌群：整肠生和培菲康等。

胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。

重度皮疹：美满霉素等。

甲沟炎：聚维酮碘溶液等。

口腔溃疡：Bayersm-33GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。

二、奥希替尼还是化疗？

2016年12月，阿斯利康公布了首个AURA3的对比奥希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZ9291）与培美曲塞+卡铂或顺铂双药化疗方案（可培美曲塞维持治疗）的随机、多中心、非盲的Ⅲ期临床试验结果。研究纳入来自18个国家及地区的126个中心的419例患者，均为一线EGFR-TKI治疗失败后经组织活检证实为T790M突变阳性。按2:1的比例随机分组，主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

1、关于T790M基因检测

AURA3研究采用罗氏开发的诊断试剂盒（CobasEGFRMutationTest和CobasEGFRMutationTestv2）检测患者肿瘤组织和血液样本中的T790M突变，研究发现血液检测特异性好，与组织活检符合率高，可达90%以上，但敏感性差，组织活检T790M突变阳性患者中约51%血液检测为阳性。

2、EGFRDel19和L858R

AURA3研究中Del19患者占66.6%，L858R患者占30.5%。AURA研究中Del19患者占71%，L858R患者占25%。AURA2研究中Del19患者占65%，L858R患者占32%。EURTAC研究（特罗凯一线治疗）中Del19患者占66%，L858R患者占34%。LUX-Lung3研究（阿法替尼一线治疗）中Del19患者占49%，L858R患者占40%。

一线EGFRTKI无进展生存期越长，其耐药患者中T790M突变比例越高。AURA3研究中一线EGFRTKI使用时间不小于6个月的患者占94%。奥希替尼的临床试验中Del19患者比例偏高，可能与Del19患者的一线EGFRTKI无进展生存期较长有关。

AURA3研究中Del19患者的风险比为0.34，优于L858R患者（0.46），与其它EGFR-TKI临床试验结果类似，Del19患者使用EGFR-TKI的受益更大。

3、脑转移疗效

AURA和AURA2临床试验（奥希替尼80mgQd）中39%患者在入组时有脑转移，其中脑转移患者的ORR则达到62%，中位PFS8月。

BLOOM临床试验（奥希替尼160mgQd治疗软脑膜转移的NSCLC患者）中12位达到12周独立影像评估者，7位具有影像学缓解。

AURA3研究的培美曲塞联合铂类组中脑转移患者的中位PFS4.2月，与整体患者无显著性差异（4.4月）。

BearzA报道了一项小样本研究，一线治疗后的39例脑转移NSCLC患者，未经脑部放疗，接受培美曲塞单药化疗，客观有效率38.4%，疾病控制率69.2%，82%的患者脑转移病灶有影像学改善，中位总生存期10月。

BailonO报道了培美曲塞联合卡铂一线治疗30例非鳞脑转移NSCLC患者的客观有效率40%，中位总生存期39周。

4、T790M与化疗敏感性

体外研究显示，EGFR突变肺癌细胞株对NSCLC化疗药物的敏感性强于EGFR野生型，T790M突变可以增加紫杉醇和多西他塞的敏感性，而对培美曲塞、顺铂和吉西他滨无影响。

化疗可使NSCLC患者的T790M突变率降低，魏媛使用ARMS法对34例NSCLC继发耐药患者化疗前后的外周血中T790M进行对比分析，T790M突变比例由29.4%降至5.9%。

5、基于T790M的耐药分类