随着靶向治疗的不断进步，常见的、高频出现的致癌突变已经基本都有了相应的靶向药。携带驱动突变的实体瘤患者接受针对性的靶向治疗后，有效率高、副作用小，甚至部分靶向治疗是口服药，使用起来也非常方便，因此获得了众多病友的青睐和喜爱。
随着常见突变不断被攻克，最近几年肿瘤靶向治疗开始出现三个明显的全新的主攻方向：
第一类，大家已经非常熟悉。比如EGFR突变的肺癌，原本只有第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，后来又出现疗效更强的二代靶向药，再然后又出现专门针对一代、二代靶向药使用后常见耐药突变（T790M突变）的针对性靶向药，也就是第三代靶向药，比如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。
现在又开始纷纷出现针对第三代靶向药耐药的情况，因此最近一两年最热门也是最值得期待的，已经是针对EGFR突变第三代靶向药耐药突变（比如C797S突变）而设计的第四代靶向药……一步步升级打怪，一点点延长患者的生存期，提高患者的治愈率。
第二类，最经典的案例是NTRK融合突变，该突变在绝大多数常见癌症里的发生率都低于1%，一般是千分之几的阳性率（在一些罕见癌症里却有很高的阳性率），因此全世界总的患者数目是不多的。
直到最近几年，产业界才有兴趣针对这样一个罕见突变研发针对性的靶向药，最著名的就是拉罗替尼：这个药治疗后有效率高达80%以上，疗效维持的中位时间超过3年，而且高效低毒。
第三类，是今天要分享的重点。近日，笔者连续接触到好几个属于这一大类的经典案例，与大家分享一下。
首先，是以Ralph M. Fritsch教授为首的一帮瑞士的科学家，“吃饱了没事干”，检测了肠癌中ROS1突变的情况。这个突变在肺癌患者中的阳性率大约在1%-3%，也有针对性的靶向药如克唑替尼等药物可以用，在肠癌里还没有人研究过。
这帮科学家检测了40589名肠癌患者，从中发现了34名（0.08%）ROS1融合突变阳性的肠癌患者，这阳性率都不足千分之一，称之为大浪淘沙不为过了。
那么这些ROS1突变的肠癌，对克唑替尼等靶向药会不会有效呢？答案很可能是肯定的，下面就是这帮专家分享的一个典型成功案例。
一名48岁的晚期肠癌患者，一开始确诊的时候就合并多发肝转移，一开始小规模的基因检测提示：常见的RAS、BRAF突变阴性，HER2突变阴性，微卫星是稳定的，原发灶位于右侧半肠，因此主管医生按照常规思路给她做了贝伐联合双药化疗，一线、二线化疗都无效，后来又尝试了爱必妥联合三线化疗，同时肝脏病灶做了介入化疗，但是依然失败了。
这个病人实在是属于对常规治疗非常抵抗的晚期肠癌病人，眼看着马上就要山穷水尽了，主管医生这时候和病人商量，看看是不是愿意做一个超大规模的基因检测，碰一碰运气看看能不能撞见一些有靶向药可用的罕见突变。
不测不知道，一测有惊喜，这个阿姨竟然携带有ROS1突变，这是一个在肺癌里研究多年，而且已经有现成靶向药的突变。因此，很快主管医生和病人就取得了共识，赶紧试一试克唑替尼。用药后个把月，症状就明显缓解，历次规律复查肿瘤都在缩小，疗效显著。
下图展示了使用克唑替尼后肝脏转移灶逐步缩小和减少的情况：
上述案例鼓舞人心，初步提示了克唑替尼“老药新用”治疗ROS1突变的肠癌患者可能的显著疗效。
一个71岁的老太太由于腹盆腔疼痛去医院做检查，发现子宫有一个近20公分的大肿瘤，不过一开始并没有发现远处转移。这么大一个瘤子，可把病人吓坏了，赶紧找妇科专家做了手术。
手术非常顺利，把这个篮子一样大的瘤子完整切除了，术后病理提示是子宫平滑肌肉瘤，于是老太太接受了经典的4个疗程的多西他赛联合吉西他滨的辅助化疗。
3年后，再一次复查的时候发现手术吻合口附近出现了肿瘤复发同时合并肺转移，病灶穿刺后证实的确似乎平滑肌肉瘤复发，因此按照当时最佳治疗方案：olaratumumab（一种当时流行的单抗）联合阿霉素。肿瘤短暂稳定后又出现了快速进展，这个时候这个老太太也面临了无药可用的窘境。
于是，主管医生推荐了大规模基因检测，结果发现：ALK融合突变（这是一个在肺癌和间变大B细胞淋巴瘤中常见的致癌突变，已经有诸多靶向药上市）。拿到结果后，主管医生向老太太推荐了ALK突变针对性的靶向药，第二代ALK抑制剂阿来替尼，用药后肿瘤快速退缩，后续PET/CT证实肿瘤完全失去了活性，达到了完全缓解的地步。
截止今年10月，病人已经连续用药3年以上，并未出现疾病复发反弹，堪称奇迹。下图展示了该患者阿来替尼治疗前后的影像学片子，左边是治疗前，肿瘤的位置已经用箭头指出来，右边是治疗后，相应位置上的肿瘤基本消失了。
[1]. ROS1 genomic rearrangements are rare actionable drivers in microsatellite stable colorectal cancer. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2161-2171
[2]. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540
[3]. Recurrent uterine inflammatory myofibroblastic tumor previously managed as leiomyosarcoma has sustained response to alectinib. Gynecol Oncol Rep. 2022 Oct; 43: 101062.
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