自肺癌进入靶向治疗时代以来，驱动基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）延长。历经20余年的发展，NSCLC靶向药物硕果累累。一代、二代、三代EGFR-TKI给EGFR突变阳性的NSCLC患者提供了多款治疗选择。
一年一度的世界肺癌大会（WCLC）于8月6-9日在奥地利维也纳举行，WCLC是肺癌领域最受关注的国际学术会议之一，也是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议。本次会议公布2项第四代EGFR-TKI的研究进展。“医学界肿瘤频道”带你研读最前沿进展。
在所有NSCLC中，EGFR是最常见的基因突变，且在亚洲人群中发生率约为40%~50%[1]。而EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。三代EGFR-TKI奥希替尼给晚期NSCLC患者带来38.9个月中位OS[2]。
尽管靶向EGFR的治疗已经广泛应用于EGFR突变的肺癌患者。但在使用12-18个月后，无论是哪一代EGFR-TKI，患者仍不可避免地发生耐药。有没有疗效持续获益更久的方案？耐药后还有什么新的治疗手段？
靶向EGFR C797S，第四代EGFR-TKI临床前、I期研究成果初现
有研究显示，EGFR C797S突变是导致EGFR-TKI不可逆转耐药的潜在机制之一。目前，暂无靶向EGFR C797S突变的药物，这部分患者的治疗需求仍未满足。
本次WCLC会议公布了2项第四代EGFR-TKI的研究结果。两项研究均可靶向EGFR C797S的NSCLC肿瘤细胞，表现出较好的抗肿瘤活性。
JIN-A02，一种高效的四代EGFR-TKI，靶向EGFR C797S三突变的NSCLC
JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC
JIN-A02是一种新型、口服靶向EGFR C797S突变的四代EGFR-TKI。在临床前研究中，JIN-A02展现了针对EGFR双突变（ex 19del/T970M）或三突变（ex 19del/T970M/C797S）抗肿瘤活性。
本次WCLC探索了JIN-A02在人EGFR突变过表达或EGFR野生型（WT）细胞系以及来源患者的EGFR突变细胞（PDC）系的抗肿瘤活性。在体内疗效检测实验中，将EGFR三突变的肿瘤细胞（Ex19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）移植到小鼠体内。
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JIN-A02在EGFR Ex19del/T790M/C797S（IC50=51.0 nM）和EGFR L858R/T790M/C797S（IC50=49.2 nM）Ba/F3细胞中展现出抗肿瘤活性；
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在EGFR ex19del/T790M双突变（IC50=12.3）、EGFR L858R/T790M（IC50=5.3 nM）突变及EGFR ex19del（IC50=3.2 nM）、EGFR L858R（IC50=9.1 nM）突变肿瘤细胞中的活性与奥希替尼相当；
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对于罕见EGFR突变，如EGFR ex19del/T790M/L718Q（IC50=102 nM）、EGFR L858R/T790M/L718Q（IC50=62.1），JIN-A02也表现出抗肿瘤活性。
▎在PDC中，JIN-A02也显示出明显的抗肿瘤活性：
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在EGFR ex19del/T790M/C797S突变的Yu-1097肿瘤细胞中，JIN-A02的抑制作用优于奥希替尼（JIN-A02 IC50=61.5 nM vs奥希替尼IC50=3360 nM）；
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JIN-A02在EGFR WT A549肿瘤细胞中也保留了最大的抗肿瘤活性（IC50=742.4 nM）。
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接受EGFR ex19del/T790M/C797S（Ba/F3细胞系）肿瘤细胞移植的小鼠，每天给予JIN-A02口服（50 mg/kg and 60 mg/kg），可抑制肿瘤生长，[肿瘤生长抑制率（TGI）分别为91.7%和95.7%]；
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接受YU-1097 PDC异种肿瘤移植小鼠模型中，给予JIN-A02（50mg/kg、口服），第39天可观察到肿瘤显著缩小（TGI 132.9%）；
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JIN-A02在10mg/kg和50mg/kg时发挥抗肿瘤作用，且疗效呈剂量依赖性。
根据目前结果，JIN-A02在临床前研究中展现出理想的抗肿瘤活性，对于EGFR L718Q突变也有效。JIN-A02或将成为既往经EGFR-TKI后进展的NSCLC患者又一治疗选择。目前，研究者计划展开人体试验，检测JIN-A02的疗效和安全性。
BBT-176，一个第四代EGFR-TKI，在既往使用过EGFR-TKI进展的NSCLC患者中的药代动力学（PK）、安全性以及疗效评估的I期临床试验
BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study
BBT-176是一种可逆的ATP竞争抑制剂，可靶向抑制EGFR C797S突变，在临床前研究中表现出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC公布该研究的I期临床试验结果。
I期临床研究的主要目的是确定PK、安全性以及确定II期推荐剂量（RP2D）。研究纳入了既往接受过至少1种EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者，并进行影像学评估，每6周进行1次Guardant液体活检。给予入组患者BBT-176治疗（剂量从20mg到600mg不等，口服，一日一次），直至病情进展或发生无法耐受的治疗相关不良事件（TRAE）。研究使用贝叶斯线性回归模型指导剂量递增，并允许患者的剂量水平上升至下一剂量组。
截至2022年3月10日，共18位患者接受了BBT-176治疗。其中，5例的血液样本中检测到EGFR三突变（ex 19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。药物暴露量与剂量成比例，且在治疗剂量在Qd剂量范围内。
常见的TRAE包括恶心（5例）、呕吐（3例）、腹泻（3例）、皮疹（4例）、瘙痒（2例）、淀粉酶升高（2例）、脂肪酶升高（2例）。目前没有因TRAE导致的剂量限制性毒性或治疗中止。
在3例患者中观察到EGFR突变等位基因频率降低，包括非经典EGFR ex 19del/T790M突变和EGFR T790M突变。这些变化与其中两例患者的肿瘤缩小有关。2例EGFR ex 19del/T790M/C797S三突变患者的靶病灶和非靶病灶出现放射学缓解。具体的患者突变状态、靶病灶缩小以及研究者评估的总体缓解如下表：
BBT-176的I期临床研究结果显示，连续每日给予BBT-176的耐受性良好，毒性可控。此外，分子筛选和液体活检动态监测或将进一步提高患者使用BBT-176的疗效。未来，研究者将进一步探索II期推荐剂量。
EGFR-TKI耐药治疗策略正在探索，给患者提供更多治疗选择
为解决EGFR-TKI耐药、罕见突变靶点的临床困境，第四代EGFR-TKI的研发与临床试验进展迅速。本次WCLC公布的JIN-A02、BBT-176均展现出良好的应用前景。目前，国内外多款四代EGFR-TKI在临床前/临床试验阶段。此外，对于EGFR-TKI耐药的各种联合治疗方案也在探索中。
相信不久的将来，我们能迎来好的新药和新疗法，给EGFR-TKI耐药的NSCLC患者提供更多治疗选择，助力肺癌慢病化的进一步实现。
参考文献：
[1] Mao, Linlin, et al. Pathology and Oncology Research (2021): 63.
[2] Ramalingam, Suresh S et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. The New England journal of medicine vol. 382,1 (2020): 41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662.
[3] M.R. Yun, et al. WCLC 2022, MA07.08.
[4] S.M. Lim, et al. WCLC 2022, MA07.09.
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