国际肺癌研究协会（IASLC）将于8月6日至9日在奥地利维也纳主办2022年世界肺癌大会（WCLC）。众所周知，靶向治疗是肺癌治疗的重要组成部分，治疗的发展方向就是开发出疗效好、毒性低、获益持久的药物，以及耐药后的有力应对方案。
对于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，有没有疗效持续获益更久的方案，耐药后有什么新办法，让我们跟随医学界肿瘤频道，把WCLC的新进展先睹为快。
1.EGFR靶向药治疗的探索：双靶向逆转突变，延长临床获益期
2.EGFR靶向药耐药的探索：双靶向+化疗克服耐药
EGFR靶向药治疗的探索：双靶向逆转突变，延长临床获益期
▌ 1.1中国力量：赛沃替尼联合奥希替尼逆转耐药，特定群组ORR49%
EGFR突变的NSCLC治疗中，MET扩增和蛋白过表达是使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）产生耐药的机制之一，EGFR-TKI耐药后，理论上联合MET抑制剂可以逆转耐药。
2022 WCLC的中国力量首先登场，上海和黄医药MET抑制剂赛沃替尼联合阿斯利康奥希替尼的II期临床试验SAVANNAH，探索逆转奥希替尼耐药联合方案获益人群的生物标志物特征，探索优化MET检测方案和表达值，为EGFR精准医疗铺路。
Ahn等报道了截止2021年8月27日的II期临床试验SAVANNAH数据（摘要EP08.02-140），对193名入组的奥希替尼耐药、疗效可评估患者，给予赛沃替尼300mg每天1次加奥希替尼80mg每天1次，结果赛沃替尼联合奥希替尼的安全性与既往已知的安全性相一致。
临床MET突变检测，通常是通过FISH检测MET扩增（MET拷贝数≥5和/或MET：CEP信号比≥2[FISH5+]）或IHC检测到MET过表达（≥50%肿瘤细胞中表达3+[IHC50+]）。高MET突变水平是MET拷贝数≥10（FISH10+）和/或IHC3+染色≥90%肿瘤细胞（IHC90+）。34%入组的患者是高MET突变水平。
SAVANNAH结果显示，随着MET突变水平的增加，治疗反应率也有升高的趋势。在所有患者中，客观缓解率（ORR）为32%（95%CI：26%-39%），中位缓解持续时间DoR为8.3个月[95%CI：6.9-9.7]，中位无进展生存期PFS为5.3个月（95%CI：4.2-5.8）。
在高MET突变水平的患者中（n=108），ORR为49%（95%CI:39%-59%），中位DoR为9.3个月[95%CI:7.6-10.6]，mPFS为7.1个月（95%CI：5.3-8.0）。
在MET检测免疫组化IHC90+和/或荧光原位杂交FISH10+结果的EGFR突变NSCLC患者中，观察到ORR49%，提示MET的IHC/FISH可以作为生物标志物，在未来筛选MET突变的EGFR-TKI耐药逆转治疗获益者。
▌ 1.2中国力量的重头戏：SAFFRON和SANOVO
2022WCLC中国力量的重头戏，是赛沃替尼联合奥希替尼的另外2个III期临床试验SAFFRON和SANOVO，SAFFRON由陆舜教授报告，SANOVO由吴一龙教授团队报告。医学界肿瘤频道将另文进行报道，欢迎关注。
▌ 1.3逆转初治EGFR突变：Amivantamab联合Lazetinib疗效持久
杨森制药的Amivantamab是一种EFGR和MET的双抗体靶向药，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，并引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR、MET突变和扩增的肿瘤。美国食品和药物管理局（FDA）批准Amivantamab用于治疗接受含铂化疗失败后EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性NSCLC患者。Lazetinib是一种EGFR-TKI，获批用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。
对于初诊首治的患者，联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂，在理论上会延缓耐药发生，延长治疗获益。I期CHRYSALIS临床试验，目的为评估Amivantamab联合Lazetinib对于EGFR突变的NSCLC患者疗效。在本次WCLC，Cho等报道了初治患者组的最新结果（摘要P1.16-01）。
初治组招募EGFR外显子19缺失（ex19del）或21号外显子L858R点突变（L858R）的NSCLC患者。在初治入组的20位患者中（中位年龄62.5岁，55.0%女性，均为亚洲人），11位为EGFR ex19del，9位为L858R的NSCLC。截至2021年11月，中位随访时间为22.3个月（4.2-25.3），仍未达到中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）。在数据截止时，14位患者（70.0%）仍无进展并继续接受治疗，其中9位（9/11，81.8%）为EGFR ex19del，5位为（5/9，55.6%）L858R。另外有两位L858R患者为进展后继续治疗。
联合用药的安全性与之前的报道一致，没有发现新的安全性问题。5位患者（25%）发生了严重程度≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。7位患者因TRAE导致联合用药剂量减少。其中最常见的原因是皮疹（n=4），一位患者报道因间质性肺病而导致治疗中断。
对20位患者中的18位进行了治疗初始ctDNA检测，18位患者中有15位可检测到EGFR突变。同时检测到的体细胞突变包括TP53（n=10）、EGFR扩增（n=1）、MET扩增（n=1）和JAK2 V617F（n=1）。在第3疗程的第1天，15位初始ctDNA EGFR突变阳性患者中，没有再检测到EGFR突变。
在中位随访22.3个月时，接受Amivantamab联合Lazetinib联合治疗的初治患者未达到mDOR和mPFS，70.0%的患者无进展且正在进行治疗，并且可以逆转全部患者的EGFR突变。如此令人鼓舞的数据，推动了进行III期MARIPOSA临床试验，把Amivantamab和Lazetinib的联合方案与奥希替尼进行头对头比较，看能否击败奥希替尼，成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案。
奥希替尼耐药后，目前通常是进行铂类方案的化疗。如上文所述，对于初诊首治的患者，联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂可能会延缓耐药，延长治疗获益时间。对于EGFR-TKI耐药后，换用MET抑制剂联合另一种EGFR抑制剂可能会逆转耐药。杨森制药Amivantamab和Lazetinib双靶向药和铂类化疗方案相结合，启动了CHRYSALIS-2的临床Ib/II期试验。
Marmarelis等报道了CHRYSALIS-2的LACP（Lazetinib、Amivantamab、卡铂、培美曲塞）组数据（摘要MA07.04）。LACP组招募EGFR-TKI末线治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者，入组患者既往接受中位数为2（1-3）线的治疗方案，包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截止此次WCLC发布，在至少3个月的随访中，10位患者为部分缓解PR、7位患者疾病稳定SD，3位患者疾病进展PD。
最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少（40.0%）、疲劳和恶心（各33.3%）。5位参与者中止治疗，2位是因为严重的治疗相关不良事件，3位因为发生疾病进展。
双靶向和化疗联用，在EGFR-TKI耐药的患者中产生了较高的总体反应率，LACP方案联合用药的安全性与既往单药的数据一致，未发现新的安全性问题。受到以上数据的支持，杨森目前正在招募患者进行III期MARIPOSA-2临床试验，以评估LACP方案在EGFR突变使用奥希替尼治疗后疾病进展NSCLC患者中的疗效。
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