2022年7月29日，罗氏制药中国宣布，泛肿瘤抗癌药罗圣全®（英文商品名：ROZLYTREK，中英通用名：恩曲替尼/Entrectinib）获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration ,NMPA）正式批准，适用于经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（Neurotrophic tyrosine receptor kinase ,NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变，患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的成人和12岁及以上儿童实体瘤患者。
聚焦罕见靶点未尽之需，推动泛肿瘤罕见靶点标准化诊疗
恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的具有中枢神经系统（Central Nervous System ,CNS）活性的强效选择性的抑制剂，能够穿过血脑屏障。自2019年，恩曲替尼陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市，用于治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者，以及ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。由于患者基数较少且识别困难等原因，罕见靶点研究的开展举步维艰，患者治疗需求亟待满足。恩曲替尼的上市极大地缓解了携带NTRK融合基因阳性等罕见靶点的肿瘤患者对个体化、精准诊疗的需求，同时也为跨肿瘤罕见靶点的标准化诊疗起到了积极的作用。
NTRK基因融合是明确的致癌驱动因素，并在多个瘤种中表达，包括肉瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等，是泛肿瘤的潜在治疗靶点[1-3]。有研究显示，实体瘤中NTRK基因融合的整体发生率为0.3%，不同肿瘤的NTRK基因融合发生率因瘤种和年龄而有所差异[4]。随着精准医学的快速发展，NTRK融合基因检测正式被写进众多瘤种的临床指南中（如NCCN、CSCO、ESMO等），以恩曲替尼为代表的TRK抑制剂也被指南推荐作为NTRK融合基因阳性实体肿瘤的治疗选择。
对三项单臂、开放性临床试验（ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), STARTRK-1 (NCT02097810), STARTRK-2 (NCT02568267)）的NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者进行整合分析数据显示，无论基线脑转移状态，成人患者客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）达到61.3%，中位缓解持续时间（Duration of Response ,DOR）高达20.0个月[5]。肉瘤、非小细胞肺癌、涎腺分泌性癌 (Mammary Analogue Secretory Carcinoma ,MASC)、乳腺癌、神经内分泌癌的ORR也分别高达59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%，打破了瘤种对治疗方案的限制，使得具有相同驱动基因的不同瘤种患者实现以靶点为导向的“异病同治”[5]。
2022年ELCC大会发布的STARTRK-2 (NCT02568267)研究中恩曲替尼在中国人群中的疗效数据显示，经盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review，BICR）评估，NTRK融合基因阳性患者的全身性ORR达到81%，而颅内ORR高达100%，中位无进展生存期（Progression-free Survival, PFS）高达30.3个月[6]。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示：“目前，TRK抑制剂在我国临床可及率及使用率较低，临床诊疗中仍存在大量未满足需求。恩曲替尼兼顾全身与颅内治疗，且中国人群获益与全球一致，为中国NTRK基因融合实体瘤患者带来了治疗新思路，开启NTRK基因融合精准治疗的新篇章。[7]”
复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授谈道：“NTRK融合阳性患者对常规化疗的效果不佳，预后非常差。近年来，针对NTRK融合基因的跨瘤种治疗取得了非常大的进步，不仅为患者带来了切实获益，也推动了针对罕见靶点治疗方案的长期发展。[8]”
罗氏全球药品开发中国中心负责人李昕表示：“衷心祝贺团队将恩曲替尼这一款创新药品首次引进中国。该针对实体瘤罕见靶点NTRK的靶向药物和基因检测相结合，为长期等待的患者带来了新的治疗选择。感谢同事们和内外部合作伙伴克服重重困难，不断突破，为加速惠及患者而付出的不懈努力。”
“我们非常高兴地看到不限癌种的针对实体瘤罕见靶点NTRK的创新药罗圣全®在中国获批，为更多中国肿瘤患者带来创新的个体化医疗解决方案。” 罗氏制药中国总裁边欣表示：“秉持‘先患者之需而行’的理念，罗氏将为患者提供更为精准的诊疗方案，助力实现以更少的社会成本实现更大的患者获益。”
参考文献：
[1]. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747.
[2]. 岳娟清,蔡磊,李俊磊,等.NTRK融合基因在实体瘤中的表达及Trk小分子抑制剂研究进展[J].中华病理学杂志,2020,49(09):972-976.
[3]. Robert C Doebele,Alexander Drilon,Luis Paz-Ares,et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials[J] .Lancet Oncol. 2020 Feb; 21(2): 271–282.
[4]. Westphalen CB, Krebs MG, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population [published correction appears in NPJ Precis Oncol. 2021 Sep 17;5(1):86[J]. NPJ Precis Oncol. 2021;5(1):69.
[5]. Maciej Jerzy Krzakowski, Shun Lu, Sophie Cousin, et al.Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRKfusion-positive (NTRK-fp) solid tumors. Presented at ASCO 2022 [Poster 91].
[6]. Shun Lu, Chao-Hua Chiu, Yan Yu. et al. Entrectinib in Chinese (mainland China, Hong Kong, Taiwan) patients (pts) with locally advanced/metastatic ROS1fusion-positive (fp) NSCLC and NTRK-fp solid tumours. 2022 ELCC.
[7]. https://mp.weixin.qq.com/s/KiGSRXcX-0Mf-elPGDNXVA.
[8]. https://mp.weixin.qq.com/s/ORtnPmm0RZlYQN8UBdJBUQ/.
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