陆舜教授：细谈EGFR-TKIs用于不同分期NSCLC的靶向治疗研究进展

图1. 一代到四代EGFR-TKI的演进之路

图2. 三代EGFR-TKIs的特征对比

EGFR-TKI的研究一直为肺癌治疗领域的重点，随着相关研究的不断开展，多项临床研究都显示出了较好的PFS获益，奠定了EGFR-TKI为EGFR+的NSCLC一线标准治疗的地位。

图3. EGFR-TKI的多项研究PFS汇总

图4. ADJUVANT研究设计

ADJUVANT研究是一项探索吉非替尼在可切除的EGFR突变阳性 II-IIIA（N1-N2）期NSCLC患者术后辅助治疗中的地位的随机、III期临床研究，研究结果证实，与长春瑞滨+顺铂辅助化疗相比，吉非替尼辅助治疗获得了显著DFS获益。

但长期随访结果显示，DFS生存优势并未转化为OS优势，吉非替尼较标准GP方案辅助治疗OS未得到改善（吉非替尼组和辅助化疗组的5年OS率：53.2％ vs 51.2％）。

图5. 吉非替尼组vs标准GP组OS没有显著统计学差异

三代EGFR-TKI的ADAURA研究：评价手术±辅助化疗后奥希替尼辅助治疗较安慰剂的疗效和安全性

图6. ADAURA研究设计

ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。

研究结果显示，三代TKI奥希替尼辅助治疗较安慰剂显著延长II/IIIA患者的DFS，并且能显著降低CNS复发率，显示了三代TKI治疗早期NSCLC值得期待的应用前景。

图7.奥希替尼组vs安慰剂组DFS数据

RECEL研究：厄洛替尼同步放疗随后厄洛替尼维持治疗vs CRT

图8. RECEL研究设计

RECEL研究旨在评估同期厄洛替尼联合放疗对比同期EP方案联合放疗用于不可切除的Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性。

研究结果显示，与EP组相比，厄洛替尼组mPFS明显增加（27.9 vs 6.4个月），TKI联合放疗显著延长了PFS，期待未来研究的继续探索。

图9. RECEL研究PFS数据

LAURA研究：奥希替尼作为在含铂根治性放化疗后维持治疗的III期研究

图10. LAURA研究设计

同步放化疗+三代TKI奥希替尼维持治疗目前也已经开展了临床探索，未来LAURA研究将入组200例CRT后的局部晚期患者，探索奥希替尼维持治疗对EGFR阳性不可切除III期患者的有效性。

SINDAS研究：EGFR-TKI联合放疗治疗寡转移的中国 III 期研究

图11. SINDAS研究设计

SINDAS研究是一项来自中国的多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在观察对既往未接受过治疗的EGFR突变阳性寡转移肺腺癌患者，接受一线TKI联合放疗对比单纯TKI治疗的疗效和安全性。

结果显示，单纯TKI组与联合治疗组的中位PFS分别为12.5个月vs 20.2个月（HR 0.6188；P < 0.001）。中位OS分别为17.4个月vs 25.5个月（HR 0.6824；P < 0.001），TKI联合放疗显著改善了EGFR突变阳性寡转移肺腺癌患者的PFS和OS。

图12. SINDAS研究的PFS和OS数据

阿美替尼Ⅰ期临床研究设计：

图13. 阿美替尼I期临床研究设计

阿美替尼I期临床研究旨在评价阿美替尼对于既往接受EGFR-TKI治疗后有疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。

结果显示，阿美替尼治疗经治T790M突变阳性NSCLC患者带来了很好的获益，ORR=52%，mPFS达11个月，且安全性和耐受性良好。

图14. 阿美替尼I期临床研究获益明显

阿美替尼二线治疗T790M突变NSCLC的Ⅱ期研究设计：

图15. 阿美替尼Ⅱ期临床研究设计

阿美替尼Ⅱ期研究发现，阿美替尼mPFS达12.3个月，并且能有效控制脑转移病灶，CNS ORR为60.9%，DCR为91.3％，CNS中位PFS和中位DoR分别为10.8个月和11.3个月。并且耐受性佳，毒性非常小，皮疹和腹泻发生率低，不良反应大多为1-2级轻度反应，迄今110 mg剂量未见间质性肺炎的发生。

图16. 阿美替尼能够有效控制脑转移病灶

图17. 阿美替尼安全性和耐受性良好

阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的Ⅲ期研究：

图18. 阿美替尼Ⅲ期临床研究设计

阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的Ⅲ期研究正在进行中，期待未来能为我们带来更多希望。

三代EGFR-TKI 耐药后的应对

图19. 三代EGFR-TKI 耐药后的应对策略

耐药问题是促使EGFR-TKI更新换代的重要推动力，三代EGFR-TKI 耐药后的治疗是限制其一线应用的重要原因之一，目前多项耐药后研究的开展为我们带来了许多有效的耐药应对策略。

TATTON研究：三代EGFR-TKI耐药后MET突变的应对策略——联合沃利替尼

图20. TATTON研究设计

TATTON研究是一项开放标签、多中心的Ib期临床研究。

研究结果显示，沃利替尼联合三代TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和较好的抗肿瘤活性，总人群ORR为48%，在各类人群中均有PFS获益，表明三代TKI与沃利替尼的联合可有效应对TKI耐药后出现的MET扩增。

图21. TATTON研究PFS数据

CHRYSALIS I 期研究：三代EGFR-TKI Lazertinib+JNJ6372，有效应对奥西替尼耐药

图22. CHRYSALIS研究设计

CHRYSALIS研究是一项开放标签、多中心的临床研究，在该研究中评估了amivantamab（JNJ6372）与三代EGFR-TKI Lazertinib联合用于治疗奥希替尼耐药患者的疗效。

结果显示出较高的有效率且耐受性良好，ORR达36%（包括1例完全缓解和15例部分缓解，以及1例有待确认的部分缓解），CBR为60%。

图23. 三代TKI +JNJ6372有效应对奥西替尼耐药

此外，正在研发的四代EGFR-TKI靶向药物BLU-945对奥希替尼耐药细胞系显示出很强的敏感性，也为耐药后的治疗提供了新的希望，期待未来进一步研究的开展。

图24.四代TKI靶向药物BLU-945对奥希替尼耐药细胞系显示出很强的敏感性

一代EGFR-TKI辅助治疗延长了DFS但未能延长OS，第三代EGFR-TKI取得巨大突破，显著延长了DFS，并且在对颅内病灶的控制中也显示了很好的效果，OS数据值得期待。

2. 局部晚期NSCLC的治疗：

EGFR-TKI联合治疗（放疗、化疗、放化疗）模式待进一步探索。

3. 晚期NSCLC的治疗：

一线治疗，靶向联合治疗（基本以三代TKI为基础）仍是探索的重要方向；

二线治疗，阿美替尼的上市，为NSCLC患者带来了新的治疗选择。其他三代EGFR-TKI也在研发当中，未来将惠及更多患者；

第三代EGFR-TKI耐药后的治疗，仍是限制其一线应用的原因之一，治疗措施需要进一步研究探索。