耐药了，为什么还让我继续吃靶向药？

之前在群里帮一位刚刚耐药的朋友分析后续治疗计划的时候，说到医生可能会同意继续原来的靶向药加化疗。这时另一位朋友抛出了一个很好的问题：

这样一个问题，其实涉及很多层面，绝不是说“总比没有强”这样的敷衍就可以提升大家对肿瘤治疗的认知。今天，我们就系统讲一下在肺癌中常见的五个已知大部分靶向治疗耐药原理的驱动基因变异——EGFR（原发19Del/L858R、继发T790M）、ALK（原发融合）、ROS1（原发融合）、RET（原发融合）、MET（原发14跳跃或扩增）——在继发耐药后，为什么不要轻易停掉靶向治疗药物。

一、你看到的是一个肿瘤还是一团肿瘤细胞？

大家能够用肉眼看到的，是上图的情形，但实际上，每一个可见的肿瘤体都是由很多细胞组成的，肿瘤直径测量的单位是毫米（mm），而细胞直径单位是微米（μm），差了1000倍，再考虑到肿瘤是三维立体结构，这个数量级就更高。大家如果缺少直观印象，看看血常规的单子上细胞数量级有多少位数表示就知道了。所以，要解决今天的问题，有个基础概念必须明确，每个肿瘤都不是一个单独的个体，而是被压缩在一起的一个细胞群。这个群体中绝大多数细胞带有相同的驱动基因，但也可能有驱动基因不同的细胞，或者在生长、被治疗药物打压过程中再出现其他驱动基因变异的细胞，这就是部分原因可查的靶向治疗耐药已知原理。

看懂上图里的微观视角，是理解本文关于靶向治疗耐药后治疗策略分析的关键基础。

二、耐药后直接将靶向药停了会怎样？

我们不排除靶向治疗耐药后，选择化疗也可能对未耐药的细胞、已耐药的细胞都有效，但是大家如果查过化疗在非小细胞肺癌中的有效率，就应该明白，此刻选择化疗一定要做好至少30%完全无效几率的打算，被迫单药化疗、之前化疗曾经耐药的，无效风险会更高。同时，我们还需要知道一个基础信息，目前已知的肺癌九大驱动基因阳性的肿瘤，一旦缺乏有效控制，都是有极大的可能迅速进展。那么，谁想让下图中，所有肿瘤细胞都获得自由繁殖的机会？

与此同时，除了原发灶耐药进展，我们也偶尔会碰见原发灶病情控制良好，却因为症状或例行检查，发现新增转移灶的情况，同样可以深入微观原理来寻找原因、用新增转移灶的活检-基因检测（脑实质转移除外）寻找应对方式。

三、耐药原因和对应治疗策略

首先，我们看看各个基因靶向治疗耐药的原因，如下图所述。

那么，在靶向治疗的某个方案发生耐药之后，无非是以下4个治疗策略。

EGFR敏感型突变（19Del、L858R）和三种少见突变类型（G719X、S768I、L861Q）在使用EGFR一代、二代药物继发耐药之后，出现频率最高的T790M突变就是典型的继发错义突变，其次是MET扩增，属于典型的旁路激活。而出现T790M突变之后，三代继发耐药的已知原因里，继发错义突变的C797S和旁路激活的MET扩增最高。当然，EGFR各代靶向药耐药之后出现KRAS突变（仅限12、13、61密码子）、BRAF突变（仅限V600E）、PIK3CA突变（有争议）就是典型下游突变。这些情况是有药对应的，方案A、B更适合，没有药物或当前拿不到药物，方案C也是优先的选择。

在EGFR突变靶向治疗耐药之后，有极少见的原发灶、转移灶组织活检发现EGFR突变消失了。有一个基础研究，考虑EGFR突变并非主干，而是旁系的驱动原因，这个研究并不能通过当前的常见基因检测手段确认，所以，我们只说一下这个现象，至于突变消失是这个研究对应的结果还是检测技术的问题，亦或有其他可以解释的方法，暂时没有更进一步的结论。此类情况，由于不知道是否检测技术所限，所以，方案C是优先选项，血液标本出现这类检测结果更不能轻易停靶向药。

在EGFR靶向药耐药后病情迅速进展，且同时在肿瘤标记物中见到NSE和/或ProGRP明显升高的患者，一定要注意对进展的病灶进行活检，完善病理检查，因为这可能是发生率并不高，但是很典型病理表型转化——腺癌转为小细胞。此类治疗情形出现的时候，转化为小细胞的组织基因检测仍是原有突变类型，但是由于驱动途径或者说通路结构变化，原有靶向药不再起作用，而是需要借助于小细胞肺癌成熟的化疗方案治疗这一部分表型转化的，同时不要轻易停下，因为还可能有表型未转化的部分，这是典型的方案C。

最后说一下耐药后的组织、血液基因检测，仍会看到不少原有的驱动基因，包括EGFR敏感型突变，继发耐药出现T790M，三代药继发耐药之后，T790M又无法测到，原有敏感型突变还存在，其实也是属于这类不明原因耐药，毕竟三代药也是覆盖EGFR敏感型突变的。每当这种情况出现，都是最难做决定的，甚至还有人抱怨基因检测白做了，仍旧是只能选择方案C，甚至被迫只能接受方案D。

就当前阶段技术水准和认知水平来说，当出现不明原因耐药的治疗时，因怀疑检测技术水准，考虑盲试发生率高的继发错义或者旁路激活对应的方案A、B，亦或是相信检测水准，对比只考虑当前还无法做出针对性药物甚至无法认定驱动基因而选择方案C，其实在真实世界里，对于个体来说二者是同等重要的，并不是非得教条认定哪一个赌中的几率高出5%~10%就更好，结合患者身体状况与意愿，选择方案A、B、C都是可行的。

ALK、ROS1两个原发融合驱动基因的继发耐药中，原基因的错义突变是最常见的，根据基因检测结果，靶向药“更新换代”的治疗方案最优，其他情况都很罕见，当靶向药用到尽头（最高代）的时候，不明原因耐药和旁路激活也经常碰见，一般都是联合治疗的思路。

RET融合的继发耐药则是原驱动基因继发错义突变为主，由于没有已上市的新一代药物，所以基本上是考虑联合化疗的，同时旁路激活（MET）和下游突变（BRAF）也不少见，依旧是有靶向药就联合靶向，没有靶向药就联合化疗。

MET扩增和14跳跃突变的继发耐药中，原基因的错义突变和不明原因耐药都比较常见，按照继发耐药突变的类型从IA、IB、II型中选药是MET治疗的主旋律，不明原因情况下，IA、IB、II型的顺序以及原有靶向药联合化疗都是可选的。

在靶向治疗耐药之后，不轻易停靶向药是避免后续爆发进展的重要提醒，当后续的治疗方案中，如果有新的靶向药覆盖了原有靶向药的靶点，则只需要无缝衔接就好——旧药的停药当天就可以换上新药。

同时也要郑重提醒大家：以上内容仅从肿瘤的生物特性和药物治疗机理分析，并结合以观察到的真实世界研究结果，但是不能保证符合每一个人的实际情况，因此，若与主管医生的治疗方案不同，且医生拒绝进一步讨论，请勿自行尝试。

希望大家都能尽可能提升肿瘤治疗的常识，让自己在和医生对话的时候，讨论治疗方案而非单纯听命能够更容易被接受。