癌症治疗，难就难在它的“千变万化”之上。
我们常说“一千个读者就有一千个哈姆雷特”，这是用来形容每个人对特定的内容会有完全不同的理解，这其实只是一种夸张的修辞手法。
但在癌症的治疗中，一千位患者，就一定会有一千种不同的癌症，这与患者们复杂的基因突变密不可分。它们千变万化，每位癌症患者的基因突变几乎不可能完全相同，但它们又有着一定的共性：
以我们熟知的肺癌EGFR、ALK等驱动基因突变为例，正是由于它们的突变，才导致了人体细胞不受控制的“野蛮生长”，最终成为威胁我们生命的癌症。
有了基因突变这个显眼的“靶子”，我们就可以针对性的研发出专攻癌症弱点的靶向药物，从而帮助这些特定患者实现长久的治疗获益，甚至实现晚期癌症的“临床治愈”。
怎么找到一个大多数癌症患者都存在的基因突变，同时找到针对它的有效靶向药物，成为癌症靶向治疗最重要的内容。
前者，早在30年前，我们的研究者们就已经发现了一个癌症患者们普遍存在的基因突变——P53基因。
P53基因原本是我们人体的一个“守护神”基因，它作为人体抑癌基因，可以保证我们的细胞正常生长和分裂，不产生奇怪的基因突变。
但当这个基因出现突变，它“守护神”的功效就丧失了，甚至不久前在顶尖期刊《Science》杂志中，来自哈佛的研究团队发现一旦人体某个细胞出现P53突变，不仅它自身可能发生癌变，还会连带周边的细胞的P53基因一并失去功能，出现癌变风险。
据估计，约50%的癌症患者都存在P53基因突变，如何恢复它的功能，成了癌症治疗中“皇冠上的明珠”。
但遗憾的是，近30年来，无数研究者们在P53基因治疗中费尽了心思，都铩羽而归，没有取得有效的进展：
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○ 2020年6月，罗氏在EHAC上宣布针对P53基因的III期试验（MIRROS）失败；
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○ 2020年1月，诺华宣布停止了靶向p53基因的相关分子药物的开发；
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○ 强生，赛诺菲，默沙东等顶尖药企都先后宣布暂停相关的研究项目；
P53基因，似乎成了一个癌症治疗难以攻克的“魔障”。
所幸，在今年ASCO大会（全球顶级癌症学术会议，美国临床肿瘤学会）上，P53基因可能迎来它的第一次“滑铁卢”！
近日，PMV制药公司公布了其P53重激活剂“PC14586”（后文我们将之简称为“P药”）的报告摘要，并表示将在在2022年6月举行的ASCO年会上作口头报告。
所谓的P药，是一款小分子P53重激活剂，选择性地结合P53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复P53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。
简单说来，就是它可以恢复癌症患者P53基因的“守护神”抑癌功能，让原本肆虐的癌细胞停止生长，从而帮助患者战胜癌症！
通过本次公布的P药数据摘要，我们就可以看出P药这一次可能会带来了不起的治疗数据：
在本次ASCO大会上，PMV公司将公布P药首个临床研究（PYNNACLE）数据，该临床研究评估了P药在携带TP53 Y220C突变的晚期实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和初步疗效。
在确保安全性的前提下，P药针对P53突变的初步疗效是我们最关注的重要内容。截至2022年2月8日，共有29例存在TP53 Y220C突变的实体瘤患者参与该临床。
其中，在21例疗效可评估患者中，共有5位患者达到部分缓解，包括1位小细胞肺癌和1位乳房癌达到部分缓解，1位结直肠患者和2例前列腺患者达到未确证部分缓解。
更重要的是，在3个最高剂量组(总日剂量2000~3000mg)中10例疗效评估患者中，共有3位患者达到部分缓解，另外7位患者SD实现了疾病稳定控制。
在针对这些患者的分析中，研究者们观察到P53 Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少，进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。（简单说来，就是这些患者血液中携带p53突变的癌细胞减少了，侧面证明了治疗有效）
从简单的摘要中，我们就已经能看出此次PMV公司即将发布的P药临床数据将给我们带来怎样突破性的进展：
一方面是这是我们针对P53突变近30年来的药物研发史上，首个P53重激活剂，并且初步取得了不错的临床疗效；
而更重要的是，针对它的最高剂量组，我们发现它目前展示出来的疗效相当不俗！在10位患者中，3位实现了病灶缩小超过30%的部分缓解，而7位患者也可实现病情稳定，虽然它只是一个I期的早期临床，但这是非常不错的临床数据。我们期待看到它后续更加惊艳的数据。
而在大家关注的安全性方面，P药耐受性良好，在79%的患者中观察到治疗相关副作用，大部分副作用为非严重副作用。最常见的包括恶心（34%）、呕吐（24%）、疲劳（21%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（17%）。没有剂量限制性毒性，并且继续进行受试者登记。
如此优异的早期临床疗效，再结合上超高的患者携带率（约50%的患者存在P53突变），我们有理由相信，一款新的重磅靶向药物即将为我们的癌症患者带来更多帮助。
而关于PMV公司在下周即将公布的P药具体临床情况，咚咚也将实时关注，第一时间为癌友们带来最新资讯！
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