2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。

EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。

如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。

如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？

事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸，随着这些年的不断探索，这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来，我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”，究竟会有着哪种被消灭的“死法”：

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奥希替尼缓慢耐药？

试试联合化疗来大幅延长生存期

联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案，化疗自然是第一梯队的联用对象。

国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究：

研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者，并将其随机分为两组，其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案；另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗，发现病情明确进展后，再更换化疗的靶化序贯模式。

结果显示，联合模式的无进展生存期要优于序贯模式，对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势，为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。

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EGFR+血管抑制剂

抗癌组合中新的“黄金搭档”

血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中，贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂，通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。

在奥希替尼耐药的患者中，奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效，在2020年举行ESMO大会上，国内学者进行了一项临床研究显示：当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后，选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍，达到了10.5个月（10.5个月vs4.5月）。

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主病灶有效，出现新的寡转移灶？

试试靶向治疗+放疗！

在非小细胞肺癌临床治疗指南中，有一条治疗策略非常值得我们借鉴：如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定，但忽然出现新的寡转移灶时，可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式，控制新出现的寡转移灶。

对于肺癌而言，更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此，在主病灶控制稳定的前提下，联合放疗是控制耐药的一大有效手段。

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试试一代和三代EGFR靶向药物

联合治疗

关于奥希替尼耐药的原因可能有很多，其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中，C797S突变是非常重要的一项继发突变，突变比例可能占到约40%。

针对C797S突变，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。

在这项病例分析中，患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中，患者出现了病情持续恶化，经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后，患者继续进行基因检测，发现了EGFR T790M和C797S突变，同时伴随EGFR19外显子缺失，而且T790M和C797S突变是反式结构。

 

接下来，患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后，患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了，一个月之后肿瘤明显缩小很多，又达到了PR水平。

从这项被公布的患者案例看来，奥希替尼耐药后，积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。

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继发突变针对用药

克服癌症见招拆招

针对奥希替尼耐药，积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变，采取针对性的用药措施，还可以发现更多可能出现的继发突变，并采取相应的靶向药物进行治疗。

上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416个基因的测序分析。

研究发现，除了C797S突变以外，奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变：PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及，较为分散。

针对这些继发的突变，我们同样有着针对性的靶向药物：

• ● MET扩增：可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂（如卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib））。

• ● BRAF突变：可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）。

• ● RET突变：可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂（selpercatinib，Loxo-292）。

• ● KRAS突变：可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂（sotorasib，AMG510）。

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奥希替尼转化小细胞肺癌，化疗

奥希替尼耐药的肺癌，除了驱动基因发生变化以外，还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变，治疗方式自然也要随之变化。

奥希替尼耐药后，如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢？如果出现以下三种征兆，我们就要小心了：

• ○ 肿瘤标志物中NSE指标（小细胞肺癌特异性标志物）异常增高；

• ○ 基因检测中发现RB1和TP53的突变；

• ○ 其他病灶对治疗有效，唯一处病灶（可以是新发病灶）出现异常增大。

当然，是否转化为小细胞肺癌最终仍需对患者病理组织进行活检才可确认。一旦确定转化为小细胞肺癌，治疗方法可以考虑联用小细胞的化疗EP方案。

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奥希替尼耐药后

免疫治疗PD-1联合化疗也有神效！

在没有驱动突变，也没有转化为小细胞肺癌的情况下，奥希替尼耐药的肺癌患者还可以选择免疫治疗联合化疗的治疗方案，同样会有优异的疗效。

在2021年ESMO大会中，一项由韩宝惠教授牵头进行的临床试验惊艳亮相。临床共纳入了32位EGFR靶向药物耐药的肺癌患者，其中绝大多数患者已使用三代EGFR药物并产生耐药。

这些患者接受了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案。临床结果非常优异，三代EGFR药物耐药的肺癌患者客观缓解率达到了58.8%，也就是超过三分之二的患者获得了明确的疗效，所有患者的疾病控制率更是高达90.6%。

如此优异的临床成绩，为奥希替尼耐药的肺癌患者再次开启了一扇“治愈”的大门。

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全新抗癌药物登场

奥希替尼耐药的患者有新药了！

除了我们现有的药物以外，更多用于奥希替尼耐药的全新抗癌药物正在到来中！

• ● Amivantamab和lazertinib双药联合

Amivantamab是Met和EGFR双特异抗体药物，lazertinib是一款三代EGFR抑制剂。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：45位奥希替尼耐药的患者（19外显子缺失和L858R），使用Amivantamab+lazertinib治疗，总的客观缓解率36%，而在EGFR和Met阳性的10位患者中，客观缓解率高达90%。

• ● 靶向Her3的新药——Her3-Dxd

PatritumabDeruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。

通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。在2021年的ASCO大会上，Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Janne博士公布了Her3-Dxd治疗EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌的效果。57位患者接受治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月。

而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。 

• ● “第四代”EGFR靶向药物BLU-945

在2020年的欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，“四代EGFR靶向药物”BLU-945横空出世。从多项体外细胞和动物试验数据来看，这个药物如果副作用能耐受，或许是一个不错的、潜在的第四代EGFR靶向药。

首先，在细胞系试验中。针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！

 

期待这款药物能尽早进入临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！

有了这针对奥希替尼耐药的八大锦囊，相信能为更为肺癌患者带来全新的治疗思路，也希望这部分患者能不断挑战癌症生存期的“天花板”，最终实现彻底治愈！