秀！横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。

TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ROS1的融合和突变，TRK和ALK激酶。

（图源TP Therapeutics公司）

该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+，NTRK +或ALK +晚期实体瘤。

初治组：初治（未接受过ROS1抑制剂治疗）的ROS1阳性患者71例，结果显示：整体缓解率（ORR）为79%，

完全缓解率（CR)为6%。值得注意的是，11例患者来自中国，中国患者的ORR为91%！

二线组：接受过1种ROS1抑制剂治疗（未接受化疗）的患者56例，ORR为36%，CR率为7%。11例患者来自中国，ORR为36%。

后线组：接受过2种ROS1抑制剂治疗（未接受过化疗）的患者18例，ORR为28%,CR率为6%，4例中国患者ORR为50%。

靶化耐药组：铂类化疗与靶向均耐药的患者26例，ORR为42%，CR率为4%，3例中国患者ORR为67%。

2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK 阳性晚期实体瘤的两个队列（EXP-5（7类肿瘤 53.3%NSCLC，唾液腺癌和胰腺癌等）、EXP-6(11肿瘤，唾液腺癌 22.7%、非小细胞肺癌18.2%和肉瘤 18.2%等)）中40名可评估的患者的数据。截止到2021 年 8 月 26 日， 40 名患者中，17 名未接受过先前的靶向治疗，23 名患者已经接受过靶向治疗。

在NTRK阳性初治晚期实体瘤人群（队列EXP-5：n=17）中，确认的ORR 为 41%。17 名患者的治疗持续时间为 0.9 至 30.7+ 个月。

在NTRK阳性 TKI 预处理的晚期实体瘤群体（EXP-6：n=23）中，ORR 为 48%。

在细胞研究中发现， TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性，更重要的是，它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。

我们知道，经ALK靶向治疗后，耐药时会出现继发性的点突变，如G1202R、I1171N等，而不同的ALK靶向药对这些药物的敏感性都不同，如下表。

研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。