2021年，在“精准医疗”理念的指导下，在肺癌领域有多个针对罕见靶点的新药正式获批进入临床，惠及了治疗手段相对有限的罕见突变患者。此外，越来越多针对EGFR等已经相对成熟肺癌靶点的新药/新适应证上市，为临床医生和患者带来了更多选择。
2021年中国和美国获批的重磅肺癌靶向治疗新药/新适应证有哪些？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。
2021年3月23日，基石药业的RET抑制剂普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为了中国首个获批的RET抑制剂。既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
我国NSCLC患者RET基因融合的发生率约为1.4%~2.5%[1]。普拉替尼在国内的获批是基于2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的全球I/II期ARROW研究中国患者数据。截至2020年5月22日， ARROW研究共纳入国内10个研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在其中32例存在可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% （95% CI: 38-74%）, 其中1例达到完全缓解，17例达到部分缓解，疾病控制率为97%，研究结果与全球结果一致,且在中国患者人群中的安全性、耐受性良好[2]。
2021年4月14日，阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼再添新适应证，获得NMPA批准，用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。
本适应证的获批是基于广东省人民医院吴一龙教授牵头的ADAURA研究。ADAURA研究结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼辅助治疗显著延长了患者的中位无病生存期（DFS；未达到 vs. 19.6个月；HR 0.17；P＜0.001）。接受奥希替尼治疗患者的1年、2年、3年DFS率均显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%，80% vs.28%）[3]。
除此之外，2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据显示，在接受奥希替尼辅助治疗前未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助治疗仍能显著改善患者的DFS（HR 0.23）[4]。
2021年6月3日，贝达药业的埃克替尼获NMPA批准，用于Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗。
埃克替尼辅助治疗适应证的获批是基于III期多中心、随机对照EVIDENCE研究。该研究入组了II-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，患者接受埃克替尼治疗或标准辅助化疗。
研究结果显示，埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组的中位DFS分别为46.95个月和22.11 个月（HR 0.36；95%CI：0.24-0.55，p＜0.0001）。埃克替尼辅助治疗组和标准辅助化疗组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，5年DFS数据尚未获得，总生存期（OS）数据尚未获得[5]。
2021年6月22日，阿斯利康与和黄医药共同开发的MET抑制剂赛沃替尼获NMPA批准，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的NSCLC。
MET 14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因突变，存在于大约3%-4%的NSCLC患者中，其在肺肉瘤样癌中的发生率甚至可高达31.8%[6]。赛沃替尼在国内的获批是基于一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的中国II期研究，该研究于2021年6月发表于《柳叶刀-呼吸医学》。
截至数据分析截止时（2020年8月3日），独立评审委员会（IRC）对61例疗效可评估患者进行了统计分析，赛沃替尼治疗的ORR为49.2%（95% CI：36.1%-62.3%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95% CI：84.1%-98.2%）。在全分析集患者中（70例），经IRC评估的赛沃替尼治疗中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。除此之外，赛沃替尼对患者脑转移的控制效果较好，存在基线脑转移的15例患者在赛沃替尼治疗后病灶均缩小或维持稳定[7]。
赛沃替尼治疗的安全性良好，大多数不良事件（AE）为1-2级，可通过调整剂量或停药解决，患者未发生间质性肺炎。
图4：赛沃替尼研究中全部患者靶病灶较基线时的最佳变化情况
在NSCLC患者中，KRAS突变阳性的比例高于RET、ROS1等靶点，因此临床上对于以KRAS为靶点的靶向治疗关注度颇高。尽管如此，目前对于该靶点靶向治疗的突破仍然比较有限。
2021年5月28日Sotorasib（AMG-510）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。
AMG-510的批准是基于迄今为止在KRAS G12C突变患者中开展的最大规模II期CodeBreaK-100研究中晚期NSCLC队列的结果。124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者接受AMG-510治疗（960mg，口服，每日一次）。结果显示，接受AMG-510治疗患者的ORR为36%（95%CI：28-45），81%（95%CI：73-87）的患者达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和病情稳定超过3个月），中位DoR为10个月[8]。
患者最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽（≥20%）。9%的患者由于不良反应停止治疗。
[1].《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》.中华病理学杂志, 2021, 50(6): 583-591.
[2].Q Zhou, et al. WCLC 2020. FP14.17.
[3].YL Wu, et al. NEngl J Med, 2020, 383: 1711-1723.
[4].YL Wu, et al. WCLC 2020.
[5].Zhou CC, et al. WCLC 2020, abstract FP14.11.
[6].Tong JH, et al. Clin Cancer Res. 2016 Jun 15;22(12):3048-56.
[7].Shun Lu, et al. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21;S2213-2600(21)00084-9.
[8].CodeBreaK 100. 2020WCLC. PS01.07.
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