肺癌再现「钻石突变」：NTRK突变新药疗效逆天，客观缓解率高达73%，七成患者生存期突破两年！

癌症患者是不幸的，但有一些癌症患者却又显得特别幸运，他们的肿瘤具有某些特殊的突变，相应的靶向药疗效特别好。

就比如说肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%（参考文章：史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了！）。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。

NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中，15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗，1人完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅一人出现了进展，客观缓解率达到73.3%^[1]。

NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶，是神经生长因子的受体。在正常情况下，NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径，参与调控神经元的生长、发育和维持^[2]。

经常关注咚咚的朋友大概已经发现了，NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。

在1986年时，Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排^[3]，此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。

NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中

在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。

Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前，Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效^[4]，并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。

研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，使用Larotrectinib给他们治疗。

这些患者中位年龄48.5岁，19人的肿瘤组织学类型都是腺癌，还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中，有10人接受过3线或更多的全身治疗，6人接受过免疫检查点抑制剂治疗，10位患者在入组时有脑转移，其中2人接受过脑部放疗。

在本次分析时，20位患者中有15人完成了疗效评估，被纳入了疗效分期。15人中，1人病情完全缓解，10人部分缓解，3人病情稳定，仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。

根据现有数据，研究人员估计，这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月，1年和2年的生存率分别达到86%和75%。

15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化

相比于其它肺癌，具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向^[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢？

研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估，5人部分缓解，2人病情稳定，1人病情进展，客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化，4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。

安全性上，研究中16位患者报告了治疗相关不良反应，8位患者报告了严重不良反应，但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关，分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量，3位患者暂停治疗，无人因不良反应停止治疗。

根据这些试验结果，研究人员建议，对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。

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参考文献：

[1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418.

[2]. Farago A F,Azzoli C G. Beyond ALK and ROS1: RET, NTRK, EGFR and BRAF gene rearrangementsin non-small cell lung cancer[J]. Translational Lung Cancer Research, 2017,6(5): 550.

[3]. Martin-Zanca D,Hughes S H, Barbacid M. A human oncogene formed by the fusion of truncatedtropomyosin and protein tyrosine kinase sequences[J]. Nature, 1986, 319(6056):743-748.

[4]. Villano J L,Durbin E B, Normandeau C, et al. Incidence of brain metastasis at initialpresentation of lung cancer[J]. Neuro-oncology, 2015, 17(1): 122-128.