21世纪，肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现，为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益，可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中，一个具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解，诸如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）等越来越多的“靶点”被人们发现，但问题也随之而来。
以我国最为常见的肺癌为例，众所周知，在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见，患者可选择的治疗药物最为丰富，相关研究进展最多，临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗可谓是少之又少，人们对相关靶向药物的了解也知之甚少，本文将为广大读者对“ROS1融合”这一罕见靶点的靶向治疗药物进行介绍。
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021》显示，指南中推荐了两款靶向药物做为针对ROS1阳性NSCLC患者的一线靶向治疗选择。克唑替尼便是其中之一，并对其进行了Ⅰ级推荐，克唑替尼也是目前我国唯一获批的ROS1-TKI。
由广东省人民医院吴一龙教授牵头进行的OO12-01研究[1]评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性。该研究显示，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC东亚患者，客观缓解率（ORR）高达71.7%（95％CI 63.0％-79.3％），独立放射学评价（IRR）评价的中位无进展生存期（PFS）达到15.9个月（95％CI 12.9-24.0）。
OO12-01研究表明，克唑替尼对有ROS1阳性的晚期NSCLC的东亚患者具有很好的疗效与安全性，从此，奠定了克唑替尼在此类患者中的一线治疗地位。
Brigatinib是一款针对ALK和ROS1的TKI药物，在2021年ASCO会议以及世界肺癌大会（WCLC）上，报道了一项代号为Barossa的篮子研究[2]，该研究探索了Brigatinib用于治疗ROS1阳性实体瘤患者的疗效与安全性。该研究共分为3个队列，队列1与队列2分别纳入了先前未接受或接受过ROS1-TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，队列3则纳入了除NSCLC以外的ROS1阳性实体瘤患者。
根据大会上报道的队列2最新数据显示，纳入队列的19名患者中分别有5例和6例患者达到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD），ORR为26.3%（90%CI 11.0-47.6），疾病控制率（DCR）为57.9%（95%CI 33.5-79.7）。在6名患者合并有脑转移的转这种，颅内ORR与DCR分别为50.0%（95%CI 11.8%-88.2%）与83.3%（95%CI 35.9%-99.6%）。这项研究表明，Brigatinib可能是继克唑替尼之后ROS1阳性NSCLC患者的又一治疗选择。
Entrectinib是《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021》针对ROS1阳性NSCLC推荐的另一款一线治疗靶向治疗药物。基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2这三项研究的数据结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年8月，批准了Entrectinib的用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC的适应症。
此三项研究的汇总结果数据[3]显示，接受Entrectinib治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC疗效评估人群（n=53）中，经盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR高达77%（41，95%CI 64%-88%），中位持续缓解时间（DoR）为24.6个月（95%CI 11.4-34.8）。
而根据去年发布的最新数据显示，在整体患者中（n=161）的ORR为67.1%（n=108，95%CI 59.3%-74.3%），中位DoR为15.7个月（12月DoR率：63%），中位PFS为15.7个月（12月PFS率为55%），12月总生存（OS）率为81%。
该研究脑转移亚族数据分析显示，Entrectinib对于伴有脑转移的ROS1阳性NSCLC患者同样展现出了非常优异的疗效。在24例伴有脑转移的患者中，颅内ORR为79.2%（n=19，95%CI 57.9%-92.9%），中位颅内DoR为12.9个月（12月DoR率：55%），中位颅内PFS为12.0个月（95%CI 6.2-19.3）。
令人有些遗憾的是，目前Entrectinib在国内还没有上市，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》虽推荐其为一线治疗药物，但仅作为Ⅲ级推荐。但看到Entrectinib在ROS1阳性NSCLC相关临床研究中所取得优异成绩，相信未来Entrectinib可为更多患者带来福音。
塞瑞替尼为ALK、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）和ROS1等多靶点激酶抑制剂，曾有一项韩国Ⅱ期研究[4]对塞瑞替尼后线治疗ROS1阳性NSCLC的疗效与安全性进行了探索。
该研究对32名ROS1阳性NSCLC患者给予塞瑞替尼（750 mg qd）治疗，研究结果显示，患者ORR为62%（95%CI 45%-77%，CR 1例，PR 19例），中位DoR为21.0个月（95%CI 17-25），DCR为81%（95%CI 65%-91%），中位PFS与中位OS分别达到9.3个月（95%CI 0-22）与24个月（95%CI 5-43）。
需要注意的是，虽然这项研究展现出了塞瑞替尼对ROS1阳性NSCLC的抗肿瘤活性，但目前仍缺乏更具说服力的研究证据说明塞瑞替尼是否可以用于ROS1阳性NSCLC的治疗，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2021》目前也仅仅是将其推荐为二线相关研究参考用药。
Lorlatinib是一款三代ALK/ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），ROS1和ALK结构域具有一定相似性，一些ALK-TKI也可对ROS-1阳性肿瘤具有一定抑制作用。在多项临床前研究和Ⅰ期研究中，Lorlatinib出了对于ROS1阳性患者的抗肿瘤活性。
一项开放标签、单臂、Ⅰ-Ⅱ期研究[5]显示，Lorlatinib治疗未经ROS1-TKI治疗患者的ORR为62%（95%CI 38%-82%），中位DoR为25.3个月，中位PFS为21.0个月；而在先前仅接受过克唑替尼治疗的患者ORR为35%（95%CI 21%-52%），中位DoR为13.8个月，中位PFS为8.5个月；且对出现脑转移的无论初治或经治患者，Lorlatinib均展示出了潜在的抗肿瘤活性。
目前，《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》推荐Lorlatinib用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。未来，Lorlatinib能否于国内上市，造福国内患者，值得大家关注！
Repotrectinib是新一代ROS1/TRK-TKI，多项体外实验数据显示其对ROS-1阳性肿瘤细胞的抑制作用较克唑替尼和Entrectinib更强，对于常见G2032R等ROS1耐药变异亦可产生疗效。TRIDENT-1研究[6]是一项评估Repotrectinib对ROS1阳性晚期NSCLC以及NTRK阳性晚期实体瘤疗效与安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
TRIDENT-1研究结果显示，在Ⅰ/Ⅱ期所有患者中，Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC的ORR高达91%。根据去年研究人员在2021年第33届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会（2021 AACR-NCI-EORTC）会议公布的最新数据显示，Repotrectinib二、三、四线治疗患者的中，ORR分别为39%、30%与33%。对于存在耐药突变的TKI经治患者，Repotrectinib可为其带来50%的ORR。
图2 Repotrectinib一线治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者ORR数据
先前提到我国目前对于ROS1阳性晚期NSCLC可选择的靶向治疗药物十分有限，可以说患者仅有克唑替尼这一种选择，但任何靶向治疗的临床应用过程中都不可避免地会产生耐药问题，克唑替尼亦是如此。TRIDENT-1研究结果显示，Repotrectinib或可成为ROS1阳性晚期NSCLC接受靶向治疗产生耐药后的一种选择，想必未来Repotrectinib定能惠及更多患者。
Taletrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI，既往临床前研究显示，Taletrectinib对ROS1融合以及存在G2032R、L1951R、L2026M等二次突变的肿瘤细胞均有强效抑制作用。相关动物实验表明，Taletrectinib对ROS1主要耐药突变G2032R突变肿瘤组织有明显的抑制作用。而TRUST研究[7]是一项评估Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究，今年CSCO大会上研究人员报告了研究最新数据结果。
先前在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报道了TRUST Ⅰ期研究数据结果，结果显示，在未接受过克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者中，ORR与DCR均为93%（14/15）。而在克唑替尼经治患者中的ORR与DCR分别为60%（3/5）与100%（5/5），且其中3例患者存在G2032R突变并都有肿瘤缩小的表现。
此次CSCO大会报告的最新Ⅱ期研究数据则显示，Taletrectinib对未经ROS1-TKI治疗的患者ORR与DCR均达到90.5%。对于经克唑替尼治疗失败的患者，ORR达到43.8%，对于伴有脑转移的患者，颅内ORR达到83.3%（5/6）。
目前，Ⅱ期TRUST研究仍在继续进行中，根据TRUST研究目前所展现出的数据来看，Taletrectinib对于伴有耐药突变以及脑转移的患者均展现出了良好的疗效。未来，Taletrectinib能否为患者进一步带来PFS甚至是OS的获益，我们拭目以待！
Cabozantinib是一种多酪氨酸激酶抑制剂，主要针对VEGFR2、MET、FLT3、c-Kit及AXL等靶点。有相关研究显示，Cabozantinib单药或联合吉非替尼可抑制包括G2032R突变在内的ROS1耐药细胞株生长。
目前针对Cabozantinib治疗ROS1阳性NSCLC尚缺乏研究数据，在一项探索Cabozantinib治疗RET融合、NTRK融合、MET或AXL过表达、ROS1融合晚期NSCLC患者疗效的研究（NCT01639508）[8]显示，研究入组的11例TKI经治ROS1阳性晚期NSCLC患者，后线给予Cabozantinib治疗，取得了一定疗效，其中存在G2032R突变的患者癌灶更是缩小了近一半。在个别案例中可观察到，Cabozantinib在ROS1阳性NSCLC后线治疗中有较高几率给患者带来疾病控制。
目前，我国获批的可用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物仅克唑替尼一款，而《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》已将塞瑞替尼、Entrectinib以及Lorlatinib等多款克唑替尼以外的靶向药物纳入到ROS1阳性NSCLC的相关推荐当中。随着越来越多的靶向药物取得优异的疗效数据，想必未来会有更多药物能够为国内患者带来福音。
[1]Wu YL，Yang JC，Kim DW，et al.Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2018 May 10；36（14）：1405-1411.doi：10.1200/JCO.2017.75.5587.Epub 2018 Mar 29.PMID：29596029.
[2]Haruko Daga，Seiji Niho，Jun Sakakibara-Konishi，et al.Phase II study of brigatinib in ROS1 positive non-small cell lung cancer（NSCLC）patients previously treated with crizotinib：Barossa cohort 2.abstract J Clin Oncol 39，2021（suppl 15；abstr 9040）.
[3]Drilon A，Siena S，Dziadziuszko R，et al.Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer：integrated analysis of three phase 1-2 trials.Lancet Oncol.2020 Feb；21（2）：261-270.doi：10.1016/S1470-2045（19）30690-4.Epub 2019 Dec 11.Erratum in：Lancet Oncol.2020 Feb；21（2）：e70.Erratum in：Lancet Oncol.2020 Jul；21（7）：e341.PMID：31838015；PMCID：PMC7811790.
[4]Lim SM，Kim HR，Lee JS，et al.Open-Label，Multicenter，Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement.J Clin Oncol.2017 Aug 10；35（23）：2613-2618.doi：10.1200/JCO.2016.71.3701.Epub 2017 May 18.PMID：28520527.
[5]Shaw AT，Solomon BJ，Chiari R，et al.Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer：a multicentre，open-label，single-arm，phase 1-2 trial.Lancet Oncol.2019 Dec；20（12）：1691-1701.doi：10.1016/S1470-2045（19）30655-2.Epub 2019 Oct 25.PMID：31669155.
[6]Turning Point Therapeutics reports early interim data from registrational phase 2 Trident-1 study of repotrectinib，provides regulatory update.News release.Turning Point Therapeutics，Inc.August 19，2020.Accessed August 19，2020.
[7]Caicun Zhou，Huijie Fan，Yongsheng Wang，et al.Taletrectinib（AB-106；DS-6051b）in metastatic non-small cell lung cancer（NSCLC）patients with ROS1 fusion：Preliminary results of TRUST..abstract J Clin Oncol 39，2021（suppl 15；abstr 9066）.
[8]Drilon A，Rekhtman N，Arcila M，et al.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer：an open-label，single-centre，phase 2，single-arm trial.Lancet Oncol.2016 Dec；17（12）：1653-1660.doi：10.1016/S1470-2045（16）30562-9.Epub 2016 Nov 4.PMID：27825636；PMCID：PMC5143197.
X