靶向免疫梦幻联动，四药联合治疗BRAF， 2年OS率提高20%！

达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – 分别为BRAF和MEK1/2 – 在RAS /RAF /MEK /ERK途径中，达拉非尼抑制BRAF V600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAF V600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡，其与非小细胞肺癌（NSCLC）和黑素瘤等其他癌症有关。

2019年12月，该组合在国内上市，NMPA批准达拉非尼与曲美替尼治疗BRAF V600阳性晚期黑色素瘤。

2020年3月，该联合疗法获NMPA批准第二个适应症，为BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

有很多证据表明将RAF抑制剂和MEK抑制剂与PD1/L1单抗联合使用将产生协同治疗效果。临床上，RAF抑制剂和MEK抑制剂的联合应用会引起高反应率，但持续时间相对较短。而PD1/L1单抗的应答率较低，但应答更持久。RAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药与PD1/L1单抗的毒性在很大程度上是不重叠的，并且驱动毒性的机制不同。因此，三联方案可是一种具有临床应用前景的方案。

IMspire150研究随机分配BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者接受维罗非尼及考比替尼联合或不联合阿替利珠单抗治疗。主要终点是研究者评估的PFS，次要终点是独立审查委员会（IRC）评估的PFS、ORR、DOR、OS及安全性。研究结果显示加用阿替利珠单抗后显示出较小的、具有统计学意义的获益，基于此FDA批准了此三联治疗方案用于不可切除或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者。但由独立审查委员会（次要终点）评估的两个队列之间的PFS差异无统计学显著性。

KEYNOTE-022研究评估了达拉非尼+曲美替尼联合或不联合帕博丽珠单抗治疗疗效。研究者评估的PFS的主要终点无统计学显著差异，但非方案规定的随访时间更长的第二次分析显示，三联治疗与双联治疗相比，PFS有所改善。

在这些研究中，PD1/L1单抗的加入似乎均对ORR并无贡献；ORR范围为63%-72%，与RAF抑制剂及MEK抑制剂联合治疗的预期ORR一致。

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果，对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者，通过调节免疫纳武利尤单抗+伊匹木单抗 (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序，就可以使患者提高 20%的总生存率（OS）！

DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合，主要终点是2年后的OS率。

截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者参加了先O+Y组，132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。

研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率：先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7个月。

在中位随访27.7个月期间：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者，先免疫治疗的2年OS率提高了20%！

显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应！相比之下，在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后，在序贯O+Y组数据不如组别（1）疗效好！

在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在免疫一线阶段，1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段）。起始免疫的≥3级AE率为60%，起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。

早在2021年ESMO大会中，从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看，更倾向于“双免序贯双靶”，在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点！

SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，中位随访时间为32.2个月，A组（先达拉+曲美）的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组（先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%。

在以往的研究中，大部分免疫的研究均派出驱动基因阳性的患者，靶免往往是分庭抗礼的关系。而DREAMseq 研究让我们看到靶免联合的高疗效，为后续其他癌种、靶点的治疗开辟一条新的思路。