奥希替尼耐药后免疫疗效大盘点！免疫单药疗效不佳，联合方案或可力挽狂澜

WJOG8515L研究是一项在日本开展的前瞻性、随机、多中心二期临床试验，入组标准包括：之前未接受过化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的患者。首要研究终点为无进展生存期（PFS）。

研究分为免疫治疗组和化疗组，免疫组患者使用纳武利尤单抗（Nivolumab）3mg/kg每二周一次，直至肿瘤进展或无法耐受不良反应。

化疗组患者采用培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC=6（75岁及以上AUC=5），每三周一次，四个疗程后，培美曲塞单药维持化疗。

2016年4月至2019年6月，102例靶向耐药的期EGFR突变NSCLC纳入研究，基线特征见表1。

除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组（70.5岁Vs 67岁，P=0.023）之外，其它基线特征无显著性差异。

数据截至2020年6月30日，中位随访时间25.5月（免疫治疗组）和23.4月（化疗组）。

免疫治疗组：客观有效率9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期1.7月，中位缓解持续时间5.3月，中位总生存期20.7月。

化疗组：客观有效率36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月，中位缓解持续时间5.5月，中位总生存期19.9月。

既往研究中，EGFR突变NSCLC患者对免疫治疗不敏感，即使是PD-L1高表达患者，也是如此。本研究结果显示，对于靶向耐药的EGFR突变NSCLC，纳武利尤单抗单药不良反应温和，但临床疗效显著弱于培美曲塞联合卡铂。免疫单药不及化疗，那么联合治疗能否有效果呢？

研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。

结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。

17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。

安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。

阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。

34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止。2例患者死于胃肠穿孔。

2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！

会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。

该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况：

（1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性；

（2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展；

（3）一线接受三代TKI治疗进展。

研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组：

A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂；

B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂；

C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。

主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。

信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。

安全性方面，无新的安全性信号。 最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱；最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢等。

二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。

结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。

安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。

总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。

耐药是靶向治疗难以避免的，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案；我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。