因EGFR-TKI出现ILD，奥希替尼再挑战，结果如何？

靶向治疗的问世，为肺癌的诊疗带来了的巨大的改变，也为众多肺癌患者带来的持久的生存获益。但靶向治疗药物在患者治疗期间产生的一些不良反应却可能给患者带来极大甚至是致命的伤害。其中，间质性肺病（ILD）就是一种比较棘手的不良反应。

1例表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失的中国男性Ⅳ期肺腺癌患者[1]，就“不幸”中招了。

患者在接受奥希替尼一线治疗一个多月便已达到部分缓解（PR）。然而就在一切都在向着好的方向发展时，患者却出现呼吸困难和干咳的症状，综合患者症状及影像学检测，提示患者产生了奥希替尼诱发的ILD。这可真应了电影《让子弹飞》里的那句话“带着老婆出了城，吃着火锅还唱着歌，突然就被麻匪劫了！”

面对突如其来的ILD，医生会如何为患者制定下一步治疗策略？患者最终能否获得满意的临床疗效？医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科谷俊杰博士，对此例患者的诊疗经过、临床决策进行分享。

EGFR-TKI导致的ILD通常以肺部炎症和肺纤维化为主要特征，虽然发生率较低，但严重时可威胁患者的生命。2003年，日本学者首次报道了吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）引发ILD的病例，该研究共报道了4例病例，最终2例死于呼吸衰竭。

一项关于日本地区患者接受吉非替尼治疗引发ILD的回顾性分析（JMTO LC03-02研究）[3]显示，526例接受治疗的患者中有17例（3.2%）发生ILD，其中有7例死亡，致死率高达41.2%。厄洛替尼引发ILD的情况与吉非替尼十分相似，一项回顾性分析（POLARSTAR）[4]结果显示，在接受厄洛替尼治疗的3488例患者中有158例（4.5%）发生ILD，其中有55例死亡，致死率为34.8%。因此当发现患者出现相关症状时要快速、谨慎处理。

谷俊杰博士表示，EGFR-TKI导致的ILD的主要临床表现包括咳嗽（以干咳或少量粘痰为主）、呼吸困难、发热等，可伴有食欲减退、消瘦、乏力，症状严重者可导致严重的双肺纤维化（蜂窝肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查体可闻及双下肺吸气末捻发音或湿啰音。

在影像学方面EGFR-TKI导致的ILD表现多样、缺乏特异性，可表现出闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎或急性弥漫性间质性肺炎等的影像学改变特征，如双肺散在或融合的斑片状阴影、或弥漫性分布的磨玻璃样或网格状改变、小叶间隔增厚、多灶性肺实变、肺实变伴牵拉性细支气管扩张，最终可进展为肺纤维化、肺容积缩小、甚至蜂窝肺等。

此例患者于2018年7月开始接受奥希替尼（80 mg qd）一线靶向治疗，并在同年8月达到了PR的疗效。然而患者在接受治疗60天后，出现了呼吸困难和干咳的症状，CT检测提示右肺新发散在磨玻璃影，左上肺多发实变、结节、磨玻璃影、纤维索条影。而患者这些临床表现，均将矛头指向了“奥希替尼诱发的ILD”。

图1 患者接受奥希替尼治疗后的第60天CT检测图像

谷俊杰博士表示，2019年2月中国抗癌协会肺癌专业委员会发布的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（下称《共识》）指出：男性；近期放化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；体力状态评分＞2分；影像学检查显示正常肺组织＜50%；有间质性肺疾病病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染；被诊断为癌症的时间短（＞6个月）；合并心血管疾病等均可成为引发患者ILD的高危因素，对于具备上述高危因素的患者应给予重点关注。

同时谷俊杰博士强调，ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。在临床治疗过程中一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI。同时对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始糖皮质激素治疗，具体剂量及疗程需结合患者的ILD分级。

《共识》明确指出，在临床实际工作中，面对临床表现如此多样、复杂的治疗相关不良反应，要做好诊断与鉴别诊断，EGFR-TKI相关性ILD的诊断主要依据影像学诊断和排他性诊断。具体如下：

同时，结合血液学检查、痰涂片革兰氏染色和抗酸染色、痰培养以及支气管镜检查手段以排除感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎等。在患者肺部损害缓解前不宜再次使用EGFR-TKI，建议发生3级以上ILD患者永久停止使用EGFR-TKI，对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗。

此患者发现奥希替尼诱发的ILD后，立即中止了奥希替尼的抗肿瘤治疗，并开始给予泼尼松（60 mg po qd）治疗。经过13天的治疗，患者呼吸困难等症状减轻，CT检测提示患者肺部病变也有所改善。ILD虽然得到了控制，但患者的肺癌病灶在停止靶向药后在逐渐进展，而此刻患者的一般状况较差，难以耐受化疗药物，那要如何为患者制定下一步的治疗方案呢？

图2 患者接受泼尼松13天治疗后CT检测图像

患者如果在经过停药以及相关治疗后，症状明显好转，是否可以继续使用EGFR-TKI治疗，是很多人都关心的话题。一项日本学者进行的关于奥希替尼引发患者ILD停药后进行再挑战治疗的回顾性分析[5]显示，日本静冈癌症中心于2016年4月至2020年3月间，收治了212例EGFR阳性NSCLC患者，并采用奥希替尼进行治疗，其中28例发生ILD。

28名因接受奥希替尼治疗而出现ILD的患者中，有11名患者选择再次接受EGFR-TKI治疗，在这之中有8名患者奥希替尼再挑战治疗，5名患者在接受再挑战治疗前接受了化疗。患者从第一轮奥希替尼治疗到再挑战治疗中位间隔时间为6.3个月。

经过中位时间14.2个月的随访后，数据显示患者接受奥希替尼再挑战治疗的ORR为75%，DCR为100%，mPFS未达到。患者出现的主要不良反应为皮疹、白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、食欲缺乏、血肌酐升高和甲沟炎等，有1例患者再次接受奥希替尼治疗后复发ILD。

图3 患者接受奥希替尼治疗回顾性分析

这项回顾性分析，提示了奥希替尼再挑战治疗的有效性与安全性，证明了这一治疗方案是具有临床可行性的。

而此例患者，在确定难以耐受标准化疗方案后，同样采取了奥希替尼再挑战治疗的方案。2019年2月，临床医生为患者给予奥希替尼（80 mg,qd）与泼尼松（30 mg,qd）同时重新给药的治疗方案，患者ILD未复发，病情也保持稳定状态。随后泼尼松逐渐减少至3.75 mg/d。而患者肺癌相关症状，也在成功接受奥希替尼再挑战治疗后16个月后，未出现疾病进展或ILD复发的情况。

图4 患者接受奥希替尼再挑战治疗后CT检测图像

需要注意的是，并不是所有患者均适合接受“再挑战”治疗方案，目前对此类患者的后续治疗方案，相关共识、指南并没有进行明确规定，临床医生根据患者病情为患者选择其他EGFR-TKI或其他抗肿瘤药物为患者进行治疗，但均需于医生与患者共同制定适合的治疗策略。