奥希替尼耐药不再可怕！U3-1402治疗三代耐药获FDA突破性疗法称号

U3-1402是一种ADC（antibody-drug conjugates）型药物，即抗体药物偶联物，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒小分子（cytotoxin/payload）组成，其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性到达肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒小分子，对肿瘤细胞进行杀伤。

该药靶向HER3靶点，由于在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达，因此U3-1402可解决EGFR 三代药奥希替尼耐药的难题。

FDA授予该称号是基于3队列1期U31402-A-U102研究(NCT03260491)的剂量递增部分和2个扩展队列的数据。

这项全球性、多中心、开放标签、两部分的 1 期研究旨在评估U3-1402在既往接受过治疗的转移性或不可切除的NSCLC患者中的疗效。

该研究的剂量递增部分纳入奥希替尼疾病进展以及在厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗后进展且 T790M 阴性的EGFR +突变患者，主要评估 U3-1402的安全性和耐受性，并确定推荐的扩展剂量。

剂量扩展部分包含三个队列，给药剂量为5.6 mg/kg。

• 队列 1：在服用一种或多种 EGFR TKI 和基于铂类的化疗方案后出现疾病进展的局部晚期或转移性 EGFR + NSCLC 患者；

• 队列 2 ：经过铂类化疗和抗 PD1/L1方案后没有 EGFR 激活突变的鳞状或非鳞状 NSCLC 患者;

• 队列 3 :具有 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者。

主要研究重点是客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括安全性和药代动力学等。

（1）在57名既往接受过TKI和铂类化疗的患者中，当以5.6 mg/kg的剂量给药时，U3-1402客观缓解率(ORR)为39% (95% CI，26%-52%)，疾病控制率(DCR)为72% (59%-83%)，中位无进展生存期(PFS)8.2个月(95% CI，4.4-8.3)。

（2）在44例接受过奥希替尼(Tagrisso)和铂类化疗的患者中，该药剂也显示了相当的疗效获益，确认ORR为39% (95% CI，24%-55%)，DCR为68% (95% CI，52%-81%)，中位PFS为8.2个月(95% CI，4.0–不可评估[NE])。

（3）在25例有脑转移病史的患者中，经U3-1402确诊的ORR为32% (95% CI，15%-54%)，中位PFS为8.2个月(95% CI，4.0-NE)。在27名无脑转移病史的患者中观察到了类似的活性，确认ORR为41% (95% CI，22%-61%)，中位PFS为8.3个月(95% CI，3.0-NE)。

（4）在安全性方面，服用5.6mg/kg剂量的U3-1402,11%的患者出现与治疗中止相关不良反应（TEAEs），21%的患者出现导致剂量减少的TEAEs，37%的患者出现导致剂量中断的TEAEs。

7%的患者(n = 4)发生了致死性TEAEs:包括疾病进展(n = 2)、呼吸衰竭(n = 2)和休克(n = 1)。74%的患者出现3级或以上TEAEs。

U3-1402还在其他试验中进行研究，包括：关键的2期HERTHENA-Lung01试验(NCT04619004)，用于既往接受过TKI和铂基化疗的局部晚期或转移性EGFR 突变型NSCLC患者。

其中，关键试验Herthena-Lung01结果在2021ASCO上进行了口头汇报。

试验结果显示，在57名接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR为39%（95%CI 26-52%），DCR为72%（95% CI 59-83%）。中位随访时间为10.2个月时，估计的中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，中位PFS为8.2个月。

此外，治疗HER3表达的转移性乳腺癌患者的一项1/2期研究(NCT02980341)正在进行，与奥希替尼联合治疗局部晚期或转移性EGFR 突变型NSCLC患者的1期研究(NCT04676477)以及用于既往接受过治疗的转移性或不可切除的NSCLC患者1期研究(NCT03260491)均在进行中，期待后续更多的临床试验数据，支持该药在多癌种中应用。