《Nature》重磅：又发现一个新致癌突变，老药却管用-咚咚肿瘤科

进入21世纪以来，肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面：靶向治疗和免疫治疗。

靶向治疗：是通过寻找癌细胞特异性的靶点（某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等），然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。

免疫治疗：是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞，具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。

靶向治疗和免疫治疗的出现，让众多晚期癌症患者，获得了实实在在的好处：不少难治性晚期癌症，5年生存率从5%-10%左右，提高到了15%-30%，部分敏感人群甚至提高到了50%以上。

不管是靶向治疗，还是免疫治疗，在新药研发的第一步，都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好，打蛇打七寸，抗癌的关键，也是寻找到肿瘤的“七寸”。

上周，《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示，携带该全新突变的肺癌患者，对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感，而劳拉替尼在国外已经上市，在国内也已经进入正式的评审阶段，预计会在几个月内正式上市。

来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式，检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本，从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者，LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分，因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意，进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药，具有重大意义。

接下来，该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本：30例小细胞肺癌患者，没有1例LTK融合突变阳性；542例非小细胞肺癌患者，2例阳性，阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者，该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例，均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式：

再往下，该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中，通过复杂而严谨的实验，初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展，大概率是这类肿瘤的“七寸”，如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变，大概率可以起到显著的治疗效果。

最后，该研究团队在其他标准治疗（化疗、PD-1抗体联合治疗等）均失败，患者知情同意的前提下，给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼，结果肿瘤快速且持久地缩小了，截止目前，疗效依然维持。

上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像，全身广泛转移的病灶大面积缩小，疗效堪称奇迹。

尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四，但是随着未来进一步深入挖掘，或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型（比如不同的融合搭档，不同的融合位点等），从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过，即使一个致癌突变的突变率只有不到1%，但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型，这些病人从此有望多了一种药物选择，也意味着多了一份生的希望。

EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变，早就有靶向药上市，甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年，一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变（有的突变率低于1%），也纷纷有特异性的靶向药上市，造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低，但是被某个病友撞到了，那也是一条独一无二的生命，也值得医学界付出100%的努力。

除了非小细胞肺癌，近期在小细胞肺癌领域，也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变：Rlf–Mycl融合突变，该突变在A型小细胞肺癌（ASCL-1表达型小细胞肺癌）中阳性率高达7%，在所有小细胞肺癌中占比4.8%（这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了）。