ALK阳性脑转移患者，新一代ALK-TKI疗效如何？

脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长^[1,2]。

目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？

01

阿来替尼：

ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月^[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好^[4]。

2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼^[5]。

图1. 通过血脑屏障的运输机制

此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗^[5]。

图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议

下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。

研究一

2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果^[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。

表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果

研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。

研究二

2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果^[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。

研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。

这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。

表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效

研究三

2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析^[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。

结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。

表3. 阿来替尼的疗效

02

布加替尼：

Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。

图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效

与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。

图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析

在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。

表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性

03

劳拉替尼：

Solomon B教授在2020年ESMO大会中，公布了劳拉替尼一线注册临床研究CROWN研究的数据分析，其中报道了劳拉替尼对于脑转移患者的疗效，我们可以看到劳拉替尼的颅内进展时间（BICR评估）与克唑替尼相比有明显的延长，这充分体现了劳拉替尼在脑部的良好疗效。不过需要注意的是，该研究中克唑替尼的颅内进展时间为16.6个月，也比其他临床研究的颅内进展时间长一些。

图5. 劳拉替尼vs克唑替尼的颅内进展时间

此外，劳拉替尼较强的入脑能力也带来了一些中枢神经系统方面的不良事件（AE），发生率明显多于其他新一代ALK-TKI；总体3-4级AE发生率也是要高于克唑替尼：72% vs 56%，因此安全性也是我们在临床应用劳拉替尼过程中需要密切关注的方面。

图6. 劳拉替尼vs克唑替尼的安全性

总结和展望

脑转移是肺癌常见的的远处转移部位，同时也严重威胁着肺癌患者的生存时间。因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向，但血脑屏障存在P-gp和乳腺癌耐药蛋白等外排转运蛋白。阿来替尼入脑能力的优势在于其为非P-gp底物，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，因此在血脑屏障的浓度更高^[4]。

不仅是临床前研究，一项综述汇总了阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的研究数据，证实阿来替尼针对脑转移灶的疗效^[9]。对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者，考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性，研究者建议选择阿来替尼^[1]。

NSCLC脑转移患者生存期的延长依赖于综合治疗，靶向治疗联合不同方式、不同时机的其他治疗方案（如局部治疗）可能会进一步延长NSCLC脑转移患者的PFS及OS。期待今后开展多项前瞻性对照研究，以靶向治疗为基础，权衡靶向治疗与局部治疗的合理顺序，探索最佳的治疗模式，做好患者的全程管理，使得患者生存获益最大化。

 

参考文献：

[1].尹强,刘群,李文良,综述,王晓光,审校.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(2):95-98.

[2].吕嘉林,张权,秦娜,杨新杰,张新勇,吴羽华,李曦,张卉,王敬慧,张树才.ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗[J].中国肺癌杂志,2016,19(8):519-524.

[3].Camidge DR, Peters S, Mok T, et al. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (Alc) vs crizotinib (Cz) in untreated advanced ALK+ NSCLC. JCO. 2018;36(15_suppl):9043-9043.

[4].尹强,张振,刘群,李鹏,马莉,王鹏,孙增峰,李文良,王晓光.阿来替尼治疗ALK基因融合重排NSCLC脑转移瘤的临床疗效分析[J].中国肿瘤临床,2020,47(13):661-665.

[5].Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018;19(1):e43-e55.

[6].X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487.

[7].Intracranial efficacy of Alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases——A multicenter retrospective study. 2021 ELCC.

[8].Lin JJ, Jiang GY, Joshipura N, et al. Efficacy of Alectinib in Patients with ALK-Positive NSCLC and Symptomatic or Large CNS Metastases. J Thorac Oncol. 2019;14(4):683-690.

[9].Tomasini P, Egea J, Souquet-Bressand M, Greillier L, Barlesi F. Alectinib in the treatment of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience with a focus on brain metastases. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466619831906.