多纳非尼是中国民族企业研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物，为中国肝癌治疗开创了新的格局。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的最新数据。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的部分亚组分析数据结果。在此次的CSCO会议上，毕锋教授也针对这项研究的完整亚组分析数据结果进行了口头报告。
ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，多纳非尼（0.2g bid）或索拉非尼（0.4g bid）,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。本次公布的亚组分析旨在进一步探索和评估具有其他临床特征的亚组患者，能否从多纳非尼的治疗中取得更优的生存获益。
本分析基于ZGDH3研究的意向治疗分析人群（ITT，所有经随机化分组的患者）。针对每个亚组进行多纳非尼组与索拉非尼组的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。
共668例患者纳入分析（两组各334例）。与在ESMO大会上公布的结果一致，多纳非尼组在大多数亚组都有OS获益，并且在以下亚组显示出具有统计学意义的差异：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、 AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）、BMI＜25（p=0.0054）、最佳疗效为SD（p=0.0117）以及确认疗效为SD（p=0.0414）。
多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS在ECOG评分为1分的患者中分别为11.7和9.6个月（HR 0.804，95%CI 0.649～0.996），在AST正常的患者中分别为15.7和13.5个月（HR 0.776，95%CI 0.606～0.993），在既往未接受介入治疗的患者中分别为11.5和8.8个月（HR 0.741，95%CI 0.554～0.991），在无肺部靶病灶的患者中分别为13.0和10.1个月（HR 0.758，95%CI 0.622～0.925）。
值得注意的是，本次公布的亚组数据中，在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，组间比较差异最显著（HR 0.516，95%CI 0.315～0.847）。我们都知道，老年患者的治疗一直是研究的重点。但由于大部分老年肝癌患者多伴有基础疾病，基线状态较差，并不适合手术；而化疗毒性过大，也不在考虑范围之内。本研究结果显示，多纳非尼或可成为这类患者的系统治疗方案之一。
此外，在此次CSCO会议上，对于不同疗效评价结果患者的生存情况也进行了分析：在最佳疗效为SD的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为19.3和15.5个月（HR 0.714，95% CI 0.550～0.928）；而在确认疗效为SD的患者中，两组的中位OS分别为29.0和22.8个月（HR 0.641，95% CI 0.418～0.983），多纳非尼组的优势更加明显。
本项研究结果提示，无论接受多纳非尼还是索拉非尼治疗的患者，疗效评价为SD都可获得长期生存，且多纳非尼组获益更佳显著。接受多纳非尼治疗后确认疗效为SD患者可获得近2年半的长期生存，远超索拉非尼治疗患者。这无疑打开了肝癌患者治疗的新思路。在肿瘤治疗中，不必一味追求肿瘤病灶的深度缓解，病灶的稳定同样可以助力患者的长期生存。
多纳非尼是14年来，全球范围内唯一在单药和一线标准治疗头对头比较的临床研究中，生存获益和安全性均获得优效的靶向药物（mOS 12.1个月vs 10.3 个月，HR 0.831 [95% CI 0.699–0.988]，p=0.0245）。这打破了多年来晚期肝癌一线标准治疗的记录，是中国肝癌领域的重大突破性进展。
多纳非尼III期临床研究ZGDH3结果于6月30日正式发表在国际知名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），这也使得多纳非尼成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。目前，多纳非尼已进入国内肝细胞癌临床治疗多个指南及共识，未来多纳非尼也在布局更多的联合治疗，联合TACE以及免疫治疗药物等，也在开展很多“D+”临床研究，结果可期，有望创造新的辉煌！
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