靶向治疗，高效、低毒，已经问世二十多年，造福了成千上万的肿瘤病友。不过，靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题，那就是：绝大多数晚期癌友，经过靶向药治疗后，经过一段时间后，都会出现药物耐药。
一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友，先进行全面的基因检测、分子分型等分析，看看病人是否携带有某种敏感突变（或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变），从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。（比如EGFR突变适合奥希替尼，ALK突变适合阿来替尼，HER2扩增适合曲妥珠单抗；而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件）
一旦经过全面分析后，判断病人适合接受某种靶向药，病人如果不考虑经济因素等其他理由，就会开始接受相应的靶向治疗，经过或长或短的一段时间后，靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。
这时候，大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测，尝试查找耐药突变。因为，一旦如果能找到相应的耐药突变，或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药，这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会，从而提高疗效、延长生存期。
这方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变，患者首选了第一代、第二代靶向药，使用1年后出现药物耐药；这时候医生推荐二次活检或者液体活检，看看是否有耐药突变，尤其是是否有T790M突变，假如的确有这个经典的耐药突变，患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼，从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。
当然，现在越来越多的病人，一开始查出来有EGFR突变，就直接使用第三代靶向药奥希替尼（因为这样做，副作用更小、总生存期更长），平均管用2年左右后，药物出现耐药。
接下来，怎么办呢？不是就没有解药了！还是可以二次活检或者液体活检，基因检测，看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变（比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增），假如的确有这些耐药突变，那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药，就是一个非常好的解决方案。
比如，那些一线奥希替尼治疗后耐药，出现MET扩增的病人，可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示，138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗后，有效率高达48%，中位无疾病进展生存期为7.6个月，比化疗的疗效好不少，而且副作用小很多。
当然，以上介绍的都是常规的思路。那么，有的病友会问了，假如晚期肿瘤病友，一开始基因检测就提示没有敏感突变，甚至直接就是耐药突变，而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市，那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么？
这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人，哪怕一上来盲试第三代靶向药，有效率都低于5%甚至低于3%；同理，一开始就携带有RAS突变肠癌病人，硬要上EGFR单抗，不仅没有生存获益，甚至会让生存大打折扣。这个问题，基本没有讨价还价的余地。
那么，病友们还有一个问题，一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人，先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物，一段时间后，是否有可能转变成有敏感突变的病人，或者让对抗性的耐药突变丢失，转变成可以接受靶向治疗的幸运病人？这个问题，一直以来，多数专家认为是很难的，甚至几乎不太可能的。
不过，近期的研究显示：一开始的对抗性耐药突变，经过一段时间治疗后，还是有一定可能性被洗脱的，从而变成可以使用靶向治疗的病人。
比如一开始RAS突变的肠癌，接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后，有可能变成RAS野生型的肠癌，从而适合接受EGFR单抗治疗，最终获得较长的生存期。
近期，日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。
第一个案例是一个45岁的男性，晚期KRAS突变的直肠癌，接受了标准的4线联合治疗后，由于直肠肿瘤疼痛难忍，医生安排了一个姑息性质的原发灶切除，结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是，抱着试一试的心态，这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗，结果肿瘤明显缩小，疗效维持了7个多月。
第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者，第一次基因检测就发现KRAS突变，所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶，但是肝转移灶一直在增大，后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗，依然耐药。走投无路了，医生切除了一个腹腔淋巴结，做全面的基因检测，结果发现KRAS变成了野生型。于是，也是抱着试一试的心态，尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康，肿瘤明显缩小，目前疗效一直维持。
第三个案例是58岁肠癌患者，一开始接受了根治性手术，术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗，结果2年后出现肝脏转移，这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗，然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌，基因检测提示KRAS变成了野生型。不过，这个病人并未尝试EGFR单抗，还是老老实实选择了贝伐联合化疗，2年后出现了肺转移，肺转移穿刺活检，第三次基因检测发现，肺转移灶有KRAS突变。同一个病人，三个不同部位的病灶，KRAS状态变来变去，的确是一个非常有趣的案例。
事实上，一开始是KRAS突变的肠癌，经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后，再次进行穿刺活检或者液体活检，基因检测后，大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱，尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人，这时候选择尝试一下EGFR单抗，有效率还是不错的。
针对这些发生了幸运大反转（确诊时对抗性的耐药突变被洗脱）的肠癌病人，德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家，都在开展正式的临床试验，探索在这类患者中，尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者，让我们期待这些大大小小的临床试验，给我们带来更多好消息。
[1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010.
[2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interimresults from a multicentre, open-label, phase 1b study.LancetOncol. 2020 Mar;21(3):373-386.
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