在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。
该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。
共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。
其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。
本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。
索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。
多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。
本文仅供医学药学专业人士阅读
X