2021 ESMO摘要公布 年度重磅研究抢“鲜”看——靶向篇

1.1219P安罗替尼+埃克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的ALTER-L004 的结果更新

EGFR-tki是EGFR+NSCLC患者的一线标准治疗方案，而靶向+抗血管治疗能否发挥1+1>2的效果呢？ALTER-L004 (NCT03736837) 研究显示，安罗替尼加埃克替尼显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。本次大会进一步报告了更新的结果。

2018 年 7 月至 2020 年 12 月期间，共招募了 60 名EGFR 突变的局部晚期和/或转移性 IIIb-IV 期非鳞状 NSCLC 患者，患者接受安罗替尼（12 mg qd，每 21 天周期的第 1 至 14 天）和埃克替尼（125mg，tid）进行治疗。其中 56 名接受了至少一次肿瘤评估。主要终点是 PFS，次要终点是 OS、ORR、DCR 和安全性。

结果显示：到 2021 年 4 月 30 日的数据截止日，患者的中位随访时间为 18.2 个月。mPFS 为 15.100 个月（95% CI：11.309-18.891）。ORR 为 67.9%，DCR 为 98.2%。共存突变和致病性共存突变患者的 mPFS 分别为 15.600 个月（95%CI：10.407-20.793）和 14.900 个月（95%CI：9.089-20.711）。共存突变和致病性共存突变患者ORR达到 80%以上，DCR 100%。23名患者仍在接受治疗，最长的暴露时间为30个周期。

经分析，100% 的患者发生了不良事件 (AE)，3/4 级 AE 的发生率为 40%。最常见的 AE 为高甘油三酯血症、腹泻、高胆固醇血症、高血压、皮疹、蛋白尿、手足皮肤反应、ALT 升高、甲状腺功能减退、促甲状腺激素升高、AST 升高、尿潜血。最常见的 3/4 级 AE 是高血压和腹泻。26.7%的患者因不良反应调整治疗剂量。

总之，安罗替尼加埃克替尼对未经治疗的 EGFR +晚期 NSCLC 患者显示出令人鼓舞的疗效，并且可能成为共存突变患者的新治疗选择。该组合耐受性良好，AE 可控。

2.1238P：奥希替尼联合安罗替尼治疗 EGFRm、初治晚期 NSCLC 患者的 Ib/IIa 期AUTOMAN研究

与第一代/二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已被证明具有优越的 PFS 和 OS，安罗替尼是一种口服多靶点 TKI（抑制 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR α/β、c-Kit 和 Ret），本次大会公布了奥希替尼联合安罗替尼一线NSCLC患者的数据。

AUTOMAN研究是一项开放标签、单臂、Ib/IIa 期研究，纳入未经治疗的局部晚期或转移性非鳞状 EGFRm NSCLC 患者。Ib期评估奥希替尼联合安罗替尼的耐受性和安全性。奥希替尼的剂量为每天 80 毫克，在每个队列中分别从第 1 天到第 14 天（每个周期 21 天）每天口服安罗替尼8 毫克、10 毫克和 12 毫克。IIa 期是推荐的 II 期剂量 (RP2D) 的扩展队列。本研究的主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率 (DCR)、反应深度、无进展生存期、12 个月的总生存率和安全性。

截至25日2021 年 4 月 ，12 名患者被分配到剂量递增队列，7 名患者被分配到剂量扩大队列。奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好，RP2D 为奥希替尼 80 毫克每日口服联合安罗替尼 12 毫克每日口服，从第 1 天到第 14 天（每个周期 21 天）。总体而言，8 名患者完成了首次评估。ORR 为 87.5%（95% CI 52.9，97.8），DCR 为 100%（95% CI 67.6，100.0），中位反应深度为 35.0%（范围 26%-71%）。戒指2021年4月，18 名患者仍在接受治疗，1 名患者因 AE 停止治疗。6 名患者 (50%) 发生治疗紧急 AE (TEAE)，1 名患者出现 1 级 3 SAE（气胸）。常见 (≥10%) TEAE 是口腔炎 (n=4, 33.3%)。没有观察到与奥希替尼相关的停药或中断，也没有观察到与治疗相关的死亡。

奥希替尼联合安罗替尼具有良好的耐受性，并在初治 EGFRm 晚期 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。IIa 阶段部分注册目前正在进行中。

此外，系列研究还包括：1242P -安罗替尼联合吉非替尼作为具有 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗：一项 II 期研究。

3.1216P：奥希替尼联合化疗+贝伐单抗 EGFR 突变的晚期NSCLC脑转移的有效性

先前的研究表明，对于无症状的 CNS 转移患者，添加贝伐单抗 (7. 5/15 mg/kg) 具有 PFS 益处。奥希替尼加贝伐珠单抗（15 mg/kg）是否有益于脑转移仍不确定，尤其是水肿患者。

该研究从 2018 年 2 月到 2021 年 1 月招募 26 名诊断为 EGFR 突变的 脑转移NSCLC 患者，他们接受奥希替尼（80mg QD）加培美曲塞（500mg/m 2）、顺铂（75mg/m 2）和贝伐单抗（15mg/kg）治疗 6 个周期，然后用奥希替尼/贝伐珠单抗 (15mg/kg) 维持治疗，患者未接受放疗。主要终点是颅内客观缓解率（iORR），次要终点是水肿指数（EI）的降低。治疗一直持续到疾病进展，并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定肿瘤反应。EI是根据中国脑水肿治疗共识指南计算的。毒性根据CTCAE 4.0确定。

结果显示：所有患者在首次进行疗效评价时均可评价并显示部分反应（PR）。颅内靶病灶平均减少48.8%，范围从Pt12的33%到Pt24的72%。平均水肿指数（EI）降低为3.49，6例患者首次治疗后无水肿，Pt2由重度水肿降至中度水肿，Pt20由中度水肿降至轻度水肿。毒性是可控的。只有 1 名患者出现 3/4 级腹泻，3 名患者为 3/4 级淋巴细胞减少症。

总之，奥希替尼联合化疗和贝伐单抗对 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者以及并发水肿患者表现出优异的活性和可控的毒性。可能为这类患者提供一种新的有效的治疗策略，但还需要大样本的临床试验。

4.1226P – Anti-EGFR TKIs 联合贝伐珠单抗或雷莫芦单抗一线治疗NSCLC的有效性和安全性：随机对照试验的 Meta 分析

研究汇总了EGFR 突变晚期 NSCLC 采用贝伐单抗或雷莫芦单抗+EGFR-TKI 的 RCT 研究，进行疗效和安全性分析。

对 2021 年 4 月 1 日之前在 Pubmed、Embase 和 Cochrane 图书馆发表的 RCT 进行了检索。共纳入了6 个 RCT，包括 1242 名患者。其中厄洛替尼+贝伐单抗 4 项研究中(n=777)，厄洛替尼+雷莫芦单抗一项 (n=449)，以及一项吉非替尼+贝伐单抗的组合 (n:16)研究。由于吉非替尼研究中的患者人数非常少，且研究提前终止，因此以研究质量为由排除在分析之外。在对其他 5 项厄洛替尼研究的联合分析中。

结果显示：贝伐单抗或雷莫芦单抗加厄洛替尼的 PFS 显着改善（风险比 [HR]：0.59，95% CI：0.51-0.68，p <0.01）。然而，两组在 OS（HR：0.97，95% CI：0.74-1.26，p = 0.81）和 ORR（OR：1.18，95% CI：0.91-1.54，p = 21）方面没有差异。3 级及以上 AE 在联合组中显著更高。

总之，在 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗中，将贝伐单抗或雷莫芦单抗加到厄洛替尼的基础上可显着延长 PFS，但在 OS 和 ORR 方面没有产生差异。此外，在联合组中观察到 3 级及以上 AE 的发生率增加。

5.1212P：Afatinib治疗罕见EGFR突变的NSCLC: 1023例更新数据

由于临床数据有限， EGFR 罕见突变（非 Del19/L858R）NSCLC患者的最佳治疗方案仍不清楚。研究人员开发了一个数据库，纳入 EGFR 罕见突变的NSCLC 患者，这些患者接受了阿法替尼治疗。本次大会进一步公布了1023例更新数据。

研究纳入 1023 名患者：EGFR TKI 初治/预处理/未知 n = 587/425/11。患者包括T790M+、ex20ins、主要不常见（G719X、L861Q、S768I）和“其他”突变。人口统计学（TKI naïve/预处理）：亚洲 63/46%；≥75 岁 20/11%；女性 53/64%，确认脑转 12/6%。突变类别（TKI naïve/预处理）：T790M+ 10/35%；ex20ins 23/20%；主要 52/28%；其他 15/18%（包括 E709X 3/3%、L747X 3/<1%）；化疗31/49%。关键终点是治疗失败时间 (TTF) 和 ORR（主要基于研究者审查）。

结果显示：中位 TTF（TKI 初始/预处理）：10.7/4.5 个月。亚洲人/非亚洲人和脑转移患者的平均 TTF（TKI naïve）：11.5/10.3 和 8.2 个月。主要罕见突变、复合突变和其他突变的 ORR (TKI naïve) 为 59/64/64%。

6.1214P ：高剂量奥西替尼用于EGFR外显子20突变阳性的晚期NSCLC患者:POSITION20结果

EGFR TKI 对EGFR 外显子 20 突变 (EGFRex20+) 的NSCLC疗效不佳，缓解率 (RR) 为 0-28%，高剂量的第三代 TKI 奥希替尼在体外显示出对 EGFRex20+ 的有希望的抗肿瘤活性。本文报告了一项多中心单臂 II 期研究，评估了奥希替尼再EGFRex20+ NSCLC 患者中的安全性和有效性。

 2018 年 6 月到 2021 年 4 月，在荷兰的 4 个中心招募了 24 名患者，EGFRex20+（突变、缺失和/或插入，外显子 20 突变集中在 A763 和 D777 之间，最常见的突变是 N771_H773duplication，n=3）、T790M 阴性、WHO PS 0-2 的晚期 NSCLC 患者，接受奥希替尼 160mg QD 治疗，直至出现进展或不可接受的毒性。允许患者接受预处理（化疗或免疫治疗）或/和无症状的脑转移。主要终点：研究人员评估了 RECIST 1.1 客观缓解率 (ORR)。次要结果：反应持续时间 (DoR)、PFS、总生存期 (OS) 和治疗相关不良事件 (TRAE)。

结果显示：6 名患者有反应（ORR 27%，1 名CR，5 名PR），12 名患者SD，4 名患者疾病PD。中位 DoR 为 8.2 个月，DCR75%。中位 PFS 为 5.5 (95% CI 2.0-9.0) 个月，中位 OS 为 15.8 (95% CI 13.8-17.8) 个月。停药的主要原因是 12/24 名患者 (50%) 的 PD 或由于 3 级 TRAE（2/24 [8%]，包括肺炎 [n=1] 和左心室收缩功能障碍 [n=1]）。5 名患者 (21%) 需要将剂量减少至 80mg，其中 2 名是由于 3 级 TRAE（腹泻和肝毒性），3 名是由于 2 级 TRAE（QTc 延长）。

POSITION20 研究显示 EGFRex20+ NSCLC 患者接受 160mg 奥希替尼治疗后具有抗肿瘤活性，ORR 为 27%。TRAE 与其他报告一致。

7.1195P – Brigatinib 一线治疗 ALK+ NSCLC患者ALTA-1L研究的最终结果

在 ALTA-1L (NCT02737501) 的 2 项计划中期分析中，ALK+NSCLC患者一线使用布加替尼 PFS 优于克唑替尼。本次大会报告了最终的 ALTA-1L 结果。

研究纳入ALK TKI 初治晚期 ALK+ NSCLC 患者并根据基线 (BL) 脑转移 (BM) 和既往化疗 (CT) 进行分层，275 人随机化（BRG/克唑替尼，n=137/138）；中位年龄 58/60 岁；先前 CT 26%/27%；BL BM 29%/30%。允许对晚期 NSCLC 和无症状 BM 进行一次 CT 检查。患者按 1:1 随机分配至 布加替尼 180 mg qd（7 天导入 90 mg）或 克唑替尼 250 mg BID。克唑替尼组的患者在进展时可交叉至 布加替尼组。主要终点：BIRC 评估的 PFS（RECIST v1.1），次要终点包括经 BIRC 确认的 iORR、iPFS、OS、安全性和 QoL。

结果显示：截至 2021 年 1 月 29 日（最后一次患者接触）中位随访时间为 (布加替尼/克唑替尼)：40.4/15.2 个月，有 166 (73/93) 次 PFS 事件。BIRC 评估的 PFS HR 为 0.48（95% CI：0.35–0.66，对数秩 P<0.0001）；布加替尼 mPFS 为 24.0 个月（95% CI：18.4-43.2），而克唑替尼为 11.1 个月（95% CI：9.1-13.0）；3 年 PFS 率为 (布加替尼/克唑替尼) 43%/19%。研究人员评估的 PFS HR 为 0.43（95% CI：0.31–0.58，mPFS 30.8 vs 9.2 mo），即相较于克唑替尼，布加替尼降低了57%的疾病进展风险。mDoR (BIRC) 为 33/14 个月。两组均未达到中位 OS（事件 BRG/克唑替尼：41/51；HR：0.81 [95% CI：0.53–1.22]；对数等级 P=0.3311）；3 年 OS 为 71%/68%。在 BL BM 患者中，OS HR 为 0.43（95% CI：0.21–0.89；）相较于克唑替尼，布加替尼降低了57%的死亡风险；在没有 BL BM 的患者中，1.16 (0.69–1.93)。

最常见的≥3 级 TEAE：布加替尼：CPK（26%）和脂肪酶（15%）升高，高血压（14%）；克唑替尼：增加 ALT (10%)，脂肪酶 (8%)、AST (7%)。任何级别 ILD/肺炎（BRG/克唑替尼）：4.4%/2.2%；由于 AE 停药：13.2%/8.8%。pt 报告的全球健康状况/QoL 恶化的中位时间为 (布加替尼/克唑替尼) 26.7/8.3 个月；HR：0.69（95% CI：0.49–0.98）。

8.1201P ： 一线阿来vs克唑替尼在ALK+ 晚期 NSCLC 患者 (pts) 中的真实世界比较

III 期 ALEX 研究 (NCT02075840)研究证明了 阿来替尼 与 克唑替尼 在治疗晚期 ALK+ NSCLC 方面的优势。在这项研究中，回顾性分析了一线阿来替尼与克唑替尼的真实世界比较。

研究纳入一线接受阿来替尼（从 2015 年 12 月 11 日起）或 克唑替尼（从 2014 年 1 月 1 日起）的晚期 ALK+ NSCLC 成人患者，RWD 队列包括 364 名患者（141 名 阿来替尼；223 名 克唑替尼）；基线特征的差异是：CNSmets（38% 对 26%）、亚洲人种（15% 对 5%）、已知的 PD-L1 状态（72% 对 15%）和已知的 ECOG PS（65% 对 48%）。计算阿来替尼与克唑替尼的加权风险比 (wHR) ，包括无进展生存期 (rwPFS)、总生存期 (rwOS) 和首次/新的 CNS事件 (rwTTNCM；死亡作为事件包括在内) 。 在有基线脑部扫描的患者中，分析了有或没有基线 CNSmets 的患者的结果。在已知 ECOG PS 或 2015 年 12 月 11 日之后接受治疗的患者中进行了敏感性分析。为了将真实世界的比较有效性与 ALEX 研究进行比较。

结果显示：

在 RWD 队列中，阿来替尼与克唑替尼 相比，rwPFS和rwOS 显着改善（表）。在 243 名进行基线脑部扫描（102 阿来替尼；141 克唑替尼）的患者中，无论基线 CNS 指标如何，都观察到了显着的 rwPFS 获益。在没有基线 CNSmets 的患者中，阿来替尼 与 克唑替尼延迟了CNSmets 的发展（rwTTNCM：调整后的 HR=0.42，95% CI 0.24-0.77）。

总之，阿来替尼真实世界研究结果显示出于ALEX 相似的益处。

9.1197P：一线劳拉替尼治疗ALK 阳性NSCLC患者CROWN研究亚洲亚组分析

在 CROWN 研究中，第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼与克唑替尼相比，在未经治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显着延长了无进展生存期 (PFS)。本次大会进一步我们报告了来自 CROWN 亚洲亚组的数据。

 III 期临床试验 (NCT03052608) 中，未经治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者 (n = 296) 被随机分配至劳拉替尼或克唑替尼，并根据脑转移和种族（亚洲/非亚洲）进行分层。在亚洲亚组中，120 名患者被随机分配（59 名接受劳拉替尼，61 名接受克唑替尼 [1 名未治疗]）：日本 48 名、韩国 21 名、中国大陆 20 名、台湾 16 名、新加坡 8 名和香港 7 名，中位年龄：61 岁和 55 岁；女性：劳拉替尼和克唑替尼分别为 46% 和 61%与总体人群相似，主要终点是盲法独立中央审查的 PFS。在亚洲亚组中分析了主要和关键次要终点（未分层分析）。

结果显示：与克唑替尼相比，劳拉替尼延长了 PFS 并增加了总体和颅内反应（表）。

劳拉替尼最常见的任何级别不良事件 (AE) 是高甘油三酯血症 (68%)、高胆固醇血症 (68%)、水肿 (44%) 和体重增加 (42%)，而克唑替尼则是恶心 (58%)、腹泻(58%)、呕吐 (45%)、视力障碍 (43%) 和便秘 (42%)。78%（劳拉替尼）和 60%（克唑替尼）报告了 3/4 级 AE。与克唑替尼组 (11.7%) 相比，劳拉替尼组 (6.8%) 出现 AE 导致永久治疗中断的患者更少。

总之，在亚洲亚组中，观察到劳拉替尼与克唑替尼相比，PFS 出现一致且具有临床意义的改善。劳拉替尼与克唑替尼在 CROWN 亚洲亚组中的疗效和安全性与总体人群一致。