总生存期（OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，现阶段晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗目标是尽可能延长患者的生存期，提高生活质量，减轻患者痛苦，使晚期NSCLC变为慢性病。进一步延长OS，不仅是患者和医生最关心的问题，也是评估肿瘤临床获益的金标准。在延长OS的探索征程中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从第一代发展到第三代，不断取得突破。奥希替尼是目前唯一一个在晚期EGFR突变NSCLC中获批一线治疗适应症的三代EGFR-TKI，它开创了EGFR-TKI能够让这类患者OS获益的先河，且安全性良好，达到了真正让晚期患者活得更久、活得更好的目的。
一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益
目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1]。
随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG 7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月 vs 10.9个月，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月 vs 24.5个月，HR=0.86，95%CI 0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER 1050研究[3] （排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示中位PFS（14.7个月 vs 9.2个月，P＜0.0001）和中位OS（34.1个月 vs 27个月，P =0.0155）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验，ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75% vs 72%，P=0.4234）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8%。
图1. LUX-LUNG 7研究PFS和OS结果
图2. ARCHER 1050研究OS获益没有显著的统计学意义
FLAURA研究开创了OS获益的先河
以FLAURA研究为里程碑，突破了EGFR-TKI一线治疗无OS获益的困境，打开了EGFR-TKI靶向治疗的新局面。FLAURA研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼对比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量评分等。
2017年美国临床肿瘤协会首次公布了FLAURA研究结果[4]，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，对照组为10.2个月（HR=0.46，95%CI 0.37-0.57，p<0.001），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。关键次要终点中枢神经系统（CNS）-PFS同样获得阳性结果，奥希替尼组CNS疾病进展或死亡风险降低52%。其他次要终点中，奥希替尼组ORR高达80%，DCR高达97%，DoR长达17.2个月，并且与标准EGFR-TKI相比，≥3级不良事件发生率更低。基于此研究的优异结果，奥希替尼在国内外获批一线治疗EGFR突变（19del/L858R）阳性局部晚期或转移性NSCLC的适应症。
该研究的另一次要终点OS结果也同样优异，奥希替尼组中位OS显著延长（38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799，P=0.0462）。并且对照组中1/3的患者在标准治疗耐药后交叉接受了奥希替尼治疗，在这样的情况下，奥希替尼组OS仍有显著获益实属不易。该研究结果的问世，表明了奥希替尼是目前唯一一个单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中位OS超过3年的EGFR-TKI药物[5]。
非头对头研究比较，数据解读须谨慎
图3. 不同EGFR-TKI的PFS和OS获益结果汇总分析
在应国家药品审评中心（CDE）注册要求开展的FLAURA中国队列研究[6]中，入组了136名患者，其中19例纳入了全球队列结果分析，剩余117例是在全球队列之后继续招募入组的。此次对中国人群数据分析的主要终点PFS与FLAURA全球研究趋势一致，奥希替尼和对照组的中位OS分别为33.1个月和25.7个月，奥希替尼的中位OS延长了7.4个月，与ITT人群获益趋势保持一致，有力地验证了奥希替尼在中国人群中具有同样的强效作用。
奥希替尼一线治疗地位无可撼动
另一项第三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的Ⅲ期AENEAS研究[7]中，入组了429例EGFR 19del或L858R突变的患者，1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼一线治疗，主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。结果表明，阿美替尼的中位PFS（19.3个月 vs 9.9个月，HR=0.46，P<0.0001）及DoR（18.1个月 vs 8.3个月，HR=0.38 , P<0.0001）均显著延长，但是OS尚未成熟。
同样作为三代EGFR-TKI，尽管还没有头对头比较研究，但是通过现有研究数据分析，FLAURA研究中奥希替尼的数据成熟度为25%时，OS的HR=0.63，P=0.007，由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼，随着OS成熟度的升高，OS获益会被稀释，最终奥希替尼的中位OS的HR=0.80，P=0.046，仍具统计学差异。而AENEAS研究中阿美替尼的数据成熟度为29%时，OS的HR=0.82，P=0.28，最终的OS是否能获益有待研究结果的公布才能揭晓。此外，尽管AENEAS是仅针对中国EGFR突变肺癌患者的一线治疗Ⅲ期研究，但是纳入人群中携带L858R突变患者比例（34.6%）明显低于既往研究中报道的中国晚期NSCLC患者中L858R患者比例（45.4%-49%），这与既往临床研究和真实世界数据可能存在些许偏移。而多项研究表明，相较于19del，EGFR-TKI针对L858R的疗效要差，因此，AENEAS研究在中国晚期NSCLC患者中位OS能否获益尚待证实。
图4. AENEAS研究中的疗效数据
图5. AENEAS研究与FLAURA中国队列研究的基线特征对比
凭借FLAURA研究的优异表现，目前，奥希替尼被我国临床肿瘤学会（CSCO）指南2020版（Ⅰ级推荐，IA类证据）、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南2021版（唯一优先推荐）、ESMO指南2020版（唯一优先推荐）一致推荐为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。并且，2020年奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC纳入国家医保目录，成为目前唯一兼顾OS获益和经济性，最大幅度造福于中国患者的EGFR-TKI。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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