最近发现平台的很多患者社群种有很多病友在咨询：奥希替尼耐药怎么办？确实，作为三代的EGFR靶向药物，奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要，今天小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结，希望给病友及临床处理带来一定的思考。
一、奥希替尼耐药机制
在处理奥希替尼耐药之前，首先了解下，目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形：
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在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。
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确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯等，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。
既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。
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一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。
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一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。
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二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。
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二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。
二、六大奥希替尼耐药处理策略
奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态，针对性的处理。
01
缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗
②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。
02
基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗
如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。
03
基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼
短时间内大剂量给药，临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。
04
新靶点药或“四代”TKI（参加临床试验）
1.U3-1402（HER3靶向药）
05
靶向药轮换（民间做法，不做强推荐）
在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。这里例举两个例子。
06
转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。
参考资料
1. Adam J. Schoenfeld et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020
2. 2020 WCLC
2020 ESMO
本文仅供医学药学专业人士阅读
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