自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。
当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。
它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。
这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。
在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。
究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。
ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。
2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文
于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效：
非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。
2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。
之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。
与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。
ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈”
上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。
在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。
在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。
J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。
有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。
举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。
这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据：
截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。
60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。
J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。
把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。
那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰：
在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。
J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。
除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！
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