文章来源：医学界肿瘤频道
要点提示
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JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示
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Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转
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新药：TAK-788中国上市许可申请获正式受理
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新药：用于治疗多发性骨髓瘤的卡非佐米即将获批
JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示
表皮生长因子受体（EGFR）T790M多以亚克隆形式存在，是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最常见的耐药机制。然而，由于存在EGFR T790M突变基因组的非小细胞肺癌（NSCLC）较罕见，对第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制知之甚少。研究者对耐药机制进行了探索，结果显示：新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。
研究者分析了4例EGFR T790M突变的初治NSCLC患者接受第三代EGFR-TKIs治疗前后的肿瘤和血浆样本的获得性耐药机制，并通过全外显子测序、靶向测序、荧光原位杂交和液滴数字聚合酶链式反应（PCR）分析基因突变。
新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。MTORL1433S突变在Ba/F3模型中具有致癌性，并且在含有由CRISPR/Cas9编辑的MTORL1433S突变的NCI-H1975细胞中通过AKT信号激活显示出对奥希替尼的耐药性（IC50，800±67 nM）；该突变联合mTOR抑制剂可消除对奥希替尼的获得性耐药。
Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转
既往研究显示STK11（LKB1）基因突变可调节PD-1/PD-L1阻断的耐药性，本研究进一步在3项Ⅰ/Ⅱ期试验的入组非鳞状NSCLC患者中评价了这种相关性。研究结果显示STK11突变与抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（单用/与抗CTLA-4抗体tremelimumab联用）耐药相关，与KRAS突变状态无关，研究者强调STK11是免疫检查点阻断耐药的潜在驱动因素。
对肿瘤组织、全血和血清的回顾性评估显示，STK11突变患者具有独特的免疫表型，中性粒细胞（即CXCL2、IL6）、Th17背景（即IL17A）和免疫检查点相关标志物的表达增加。在外周观察到相关变化。在临床前STK11敲除模型中，使用反义寡核苷酸减少肿瘤微环境中的STAT3可逆转免疫治疗耐药性。这些结果表明，STK11突变可能通过包括抑制性骨髓细胞生物学在内的机制阻碍对检查点阻断的反应，或可以通过STAT3靶向治疗逆转。
7月7日，武田中国宣布今日宣布其肺癌领域一类创新药物mobocertinib（TAK-788）上市许可申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局药品审评中心受理，并获准纳入优先审评审批程序，拟用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC成人患者。
卡非佐米（carfilzomib）是一种蛋白酶体抑制剂，2012年7月20日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于至少接受过两种（硼替佐米和免疫调节剂）先前的多发性骨髓瘤患者；后又获批联合来那度胺和地塞米松治疗接受过1-3次先前疗法的复发多发性骨髓瘤患者。目前卡非佐米中国上市申请进入在审批阶段，预计近期即将获批。
参考文献：
[1]Acquired resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with de novo EGFRT790M-mutant non–small cell lung cancer
Ha-Ram ParkPublished:July 06,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.013
[2]Resistance to durvalumab and durvalumab plus tremelimumab is associated with functional STK11 mutations in non-small-cell lung cancer patients and is reversed by STAT3 knockdown.Nabendu Pore,Song Wu,Cancer Discov July 6 2021 DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1543
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/G7pxiQml6w3MLiOQgYZAGg
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/8kODbsuzpB-GHGV3tpM4eQ
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