文章来源：基因药物汇
相信对于各类癌症患者来说，“奥希替尼”这款第三代EGFR抑制剂的名字可以说是“如雷贯耳”，彻底地开创了一个非小细胞肺癌治疗的新时代。
这类药物最大的特点在于，不论是用于初治患者还是经治患者，都能发挥出远超于第一代药物的效果，大幅延长患者的生存期，同时使更多患者获益。
奥希替尼能够破解第一二代EGFR抑制剂的耐药后突变，但癌细胞是如此狡诈，仍然可能针对这款药物产生对应的耐药突变，如MET、HER2/3，以及EGFR C797S突变等等。如何破解这些耐药突变，成为了临床进一步发掘奥希替尼潜力的关键之一。
目前，针对奥希替尼耐药后治疗方案的各类研究非常丰富，进展各不相同。奥希替尼创造了一个EGFR突变型非小细胞肺癌治疗的“奥希替尼时代”，这些新药与新疗法，则将成为“后奥希替尼时代”的开创者，为患者打开全新的治疗局面。
使用第四代的药物或一款其它新药来克服第三代药物的耐药突变，是新药研发最主流的思路之一。根据基因分析结果，第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型包括MET（约占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）和HER2/3等。
目前，MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。
目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。
目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。
除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。
MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在，同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。
目前已经获批上市的MET抑制剂有两款，分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。
其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。
目前，MET抑制剂的研发项目非常丰富，针对各类MET突变亚型均有临床试验正在招募。发生了此类突变的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）详细咨询，匹配适合的临床试验项目。
既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶？
这样的治疗思路也受到了重视。使用EGFR-MET双靶点抑制剂JNJ6372治疗第三代EGFR抑制剂耐药患者的Ⅰ期临床试验初步结果，曾经在ASCO大会上公开，引起了广泛的重视。
该结果显示，在47例曾经接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者中，整体缓解率达到了21%；在C797S、c-MET扩增及其它突变类型的患者中均观察到了缓解。
目前，这款药物以及同靶点药物治疗非小细胞肺癌的临床试验均在进行，有需求的患者可以联系医学部（400-666-7998）了解详情。
HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%！
研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗；患者的中位治疗线数为4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。
当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。
新药虽好，但研发周期普遍比较长，从公开初步数据到正式获批很可能长达数年之久，难解患者“燃眉之急”。因此，研究者们提出了另一种思路：从“冷板凳”上发掘一些有潜力的“选手”、将现有药物组合应用，是否能够组成一支“奇兵”，克制耐药突变？
耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。
因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。
我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。
但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。
许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%；病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。
相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。
ORCHARD试验是一项真正“个体化”的研究方案，颇具潜力。
研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼（一种MET抑制剂）的治疗方案；一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗；发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）的治疗。
显然，这项方案的设计并不复杂，甚至颇有些“对症下药”的意思，但却能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。
我们非常期待这项研究的结果。它很有可能验证这样一种“对症下药”的思路究竟是能够开创一个全新的治疗时代，或者折戟于临床试验的某个阶段当中。但可以肯定的是，这种个体化的治疗思路，必将成为未来研究的重要方向，引领许多新兴临床试验的设计思路。
读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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