二代药耐药后，一代药逆转局面

这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？

往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。

现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。

一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。

经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。

图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位

超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。

图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查

经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。

由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。

但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。

由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。

图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增

克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。

MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。

ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。

这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。

参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, Clinical Lung Cancer (2021)