惊艳亮相—新一代ALK抑制剂NUV-655

文. 韩丹

2021年AACR年会上，Nuvalent公司开发的新一代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据首次亮相，显示NUV-655是一种对洛拉替尼耐药的G1202R/L1196M复合突变高度敏感的ALK选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性率为3%～5%，其中EML4-ALK是主要的融合类型。ALK是一种重要的致癌驱动基因，30%～40%的ALK阳性NSCLC患者在诊断时已有中枢神经系统（CNS）转移，尤其在接受过ALK靶向治疗的晚期患者中发生率更高（＞60%）。

目前，已有6种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被批准用于治疗ALK阳性NSCLC，分别是一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、三代洛拉替尼。

然而，在一代/二代ALK抑制剂治疗后，高达40%的患者可以出现G1202R突变，从而对这些靶向药产生耐药性。洛拉替尼被批准用于治疗先前接受过第一代和/或第二代ALK抑制剂的患者。但是，在这些患者洛拉替尼耐药后观察到多种难治性复合突变，包括G1202R/L1196M和G1202R/G1269A。另外，在突变实验中也发现G1202R/L1198F复合突变对洛拉替尼具有耐药性。

洛拉替尼耐药后的靶向治疗目前还是空白，因此，众多药企把目光投向了ALK四代药的研发。

然而，研究遇到了瓶颈，一个重要的原因在于，ALK与TRK家族激酶(TRKA/B/C)中的TRKB在结构上非常相似，而TRKB在维持人体神经系统功能方面起着重要的作用。临床实践也证实，TRK抑制剂治疗可引发TRKB相关的CNS不良事件，包括认知障碍、情绪障碍、睡眠障碍、头晕、共济失调等。因此，选择性抑制ALK是新药研发亟待解决的难题。

影响中枢药物研发成功的另外一个主要因素就是血脑屏障, 阻挡了许多CNS疾病治疗药物（绝大多数是大分子药物）的通过。因此, 除了要求需要具有较好的活性和代谢性质及较低的毒性等特性之外, 药物还需要克服血脑屏障, 在中枢神经系统达到足够的暴露量, 这是中枢药物研发成功的关键前提。

在这样的设计理念下，NUV-655脱颖而出。

药物筛选结果显示，NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（图1）。

图1.NUV-655激酶筛选结果。ALK用青色圆圈表示，其他激酶用红色圆圈表示，圆圈大小与ALK的IC₅₀值对应。

细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感（表1）。

表1.NUV-655和获批ALK-TKI对人细胞系或表达EML4-ALK v1的Ba/F3细胞的IC₅₀比较

动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼（每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次）治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。两种药物的耐受性均良好（图2）。

图2.（左）NUV-655治疗可使EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3细胞的Balb/c小鼠移植瘤缩小；（右）洛拉替尼每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次治疗只能延缓肿瘤生长

评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kp,uu,brain（即大脑中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）和Kp，uu,CSF（即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值）。

Wistar Han大鼠试验中，NUV-655单次口服10mg/kg后，大脑和脑脊液中1小时的Kp,uu值分别为0.16和1.2，与洛拉替尼相当(分别为0.11和0.47），表现出优异的血脑屏障穿透能力。

另外，NUV-655的设计对ALK选择性进行了优化，最大限度保留了TRKB功能（表2、图3）。

表2.NUV-655与获批ALK-TKI的治疗活性比较

图3.NUV-655和洛拉替尼对ALK与TRKB选择性的比较

1、体外和体内研究显示，NUV-655是一种有效的、对ALK高选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。

2、NUV-655对G1202R复合突变（包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F）高度敏感，这些突变对目前绝大多数已批准的ALK抑制剂都具有耐药性。

3、NUV-655对ALK野生型和ALK G1202R复合突变的选择性优于TRKB，这意味着可能把TRK相关的CNS不良事件降到最低，从而为患者带来更持久的疗效。

伴随着ALK阳性患者的长生存，人们在关注疗效的同时，越来越重视对副反应的管理。以上临床前数据表明，NUV-655作为新一代ALK抑制剂有良好的应用前景，目前也已提交新药临床申请。

倚天万里须长剑，期待 NUV-655 能早日进入人体临床试验阶段并取得成功。

提示：本文旨在介绍NUV-655的临床前研究，不构成任何治疗建议，请遵医嘱！

参考文献

[1]https://2ozqepvk8mg4qxzugv4pvawt-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2021/03/1468-NUV-655-AACR-2021-poster-vf.pdf