“不可成药”的KRAS有了靶向药

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。

不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。

但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRAS^G12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率^[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。

1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS^[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。

KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%^[3]。

KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功^[4]。

RAS蛋白的结构

KRAS最常见的突变类型是KRAS^G12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例^[5]。

KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导^[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长^[7]。

Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态^[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRAS^G12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。

Sotorasib（即AMG510）作用机制

这次，研究人员招募了129名携带KRAS^G12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。

这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。

在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。

在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。

试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。

Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果

相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。

此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。

目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。

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参考文献：

[1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217.

[2]. Parada L F, Tabin C J, Shih C, et al. Human EJ bladdercarcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene[J]. Nature,1982, 297(5866): 474-478.

[3]. Cox A D, Fesik S W, Kimmelman A C, et al. Drugging theundruggable RAS: mission possible?[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014,13(11): 828-851.

[4]. Scott A J, Lieu C H, Messersmith W A. Therapeutic approachesto RAS mutation[J]. Cancer journal (Sudbury, Mass.), 2016, 22(3): 165.

[5]. Ostrem J M L, Shokat K M. Direct small-molecule inhibitors ofKRAS: from structural insights to mechanism-based design[J]. Nature reviewsDrug discovery, 2016, 15(11): 771.

[6]. Simanshu D K, Nissley D V, McCormick F. RAS proteins andtheir regulators in human disease[J]. Cell, 2017, 170(1): 17-33.

[7]. Ostrem J M, Peters U, Sos M L, et al. K-Ras (G12C) inhibitorsallosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature, 2013,503(7477): 548-551.

[8]. Canon J, Rex K, Saiki A Y, et al. The clinical KRAS (G12C)inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity[J]. Nature, 2019, 575(7781):217-223.