在过去的几十年里，医学在分子生物学方面得到了快速的发展。肿瘤学在基因和信号通路调控等肿瘤分子生物学方面也有了显著的突破，分子靶向治疗日益成为临床治疗的重要手段。
从分子生物学的角度看，癌细胞的异常增殖和侵袭性，是受基因调控的。因此，从基因的异常表达和调控失衡中，找到治疗肿瘤的方法，是非常有效且有力的方式。
肺癌领域里，科学们除了发现了EGFR，KRAS，ROS1、BRAF和MET等许多原癌基因，也不断地努力，研制出了一代又一代的基因靶向药物，为无数的患者带来生存希望。
与MET基因相关的抗癌药物一直受到大家的关注，去年关注度较高的是：卡马替尼（Capmatinib）和特泊替尼（Tepotinib）。咚咚也报道过这两款药的不少相关信息，参考文章：
○ 多年长跑, 万众期待: 这款抗癌好药capmatinib上市了, 有效率68%
○ 革命性抗癌药物tepotinib获批上市: 全球首个MET抑制剂, 开辟肺癌靶向治疗全新领域
去年，JTO期刊报道了一个MET EX14跳跃突变的非小细胞肺癌患者案例：
这是一名转移性MET突变非小细胞肺癌患者用卡马替尼治疗的成功经历。
该患者在初诊时几乎全身都发生了广泛转移，除了肺、胸膜和淋巴，连骨和软组织都能观察到广泛病变。幸运的是，患者在使用克唑替尼后病情得到了明显的缓解。
这是患者治疗前后的电子扫描结果对比图，可以看出患者的胸部、腹部以及盆骨等部位的转移性病变有了非常明显的改善，照这个趋势下去，患者很有可能达到完全缓解（CR）。
但天有不测之风云，患者在治疗9个月后，开始出现脱水、低钠血症和精神错乱等问题，疾病快速进展，患者发生了脑实质和软脑膜转移，一直延伸到脊髓。患者在接受了一系列的抢救治疗后，病情没有得到控制，反而更加严重。患者开始出现听力下降、头痛、畏光、复视、面部麻木和无法正常行走的症状。
命悬一线，患者已经走在死亡边缘。但医生没有放弃他，在获得同意书后，医生随即给患者试用了卡马替尼（Capmatinib），患者的病情竟迅速得到了改善。头痛，恶心，疲倦，食欲不振和步态不稳等问题得到了明显改善。
图2：患者出现疾病进展的基线图和卡马替尼治疗后结果图
○ 治疗前患者脑实质和软脑膜均有病变（A，B，C，D图的左边为卡马替尼治疗前评估结果，右边为卡马替尼治疗后结果），服用2个月的卡马替尼后，左额叶的5毫米病变（图A左边黄色箭头处）变成残留的点状病变，病灶几乎快消失（图A右边黄色箭头）；
○ 左三叉神经和左小脑半球叶的软脑膜病变（图B左边黄色箭头处），在2个月后已检测不到有病灶了（图B右边）；
○ 治疗前软脑膜沿脊髓的增强信号，在2个月后也彻底消失了（图C，D）。
这个病例中的患者，除了发现有MET EX14突变合并MET扩增突变外，未发现任何其他靶向基因。而案例中MET抑制剂表现出了非常不错的治疗效果。
MET基因位于人类7号染色体的长臂上，正常情况下，它通路的激活能促进组织分化和修复，也就是说这是我们正常生存需要的基因。但如果发生了像MET 14外显子突变，MET扩增突变或者MET蛋白过表达的异常情况时，就会促进肿瘤细胞的增殖和转移。
所以前文第一个案例中的患者病情进展迅速，全身多处转移，这可能也跟患者表现为MET EX14突变合并MET扩增突变有关。
c-MET信号调节通路
所谓MET EX14跳跃突变，就是MET基因中的外显子14编码区，出现跳跃突变，这就导致了MET持续活化，因而成为原癌的驱动基因。
在非小细胞肺癌中，MET EX14跳跃突变的发生率在3~4%左右，肉瘤样癌会更高一点。另外特别值得注意的是，老年患者中MET EX14跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。
过去，直接针对MET靶点的药物并不多，NCCN在推荐MET EX14跳跃突变患者的使用的治疗药物也只有多靶点克唑替尼。但，现今情况有了很大的变化。2020年上半年FDA就获批了两款新的MET抑制剂，前段时间《新英格兰医学杂志》还在同一天发表了这两款药的临床研究结果。
2020年9月3日，《新英格兰医学杂志》发表卡马替尼和特泊替尼的临床研究结果。
在卡马替尼文献报道中，入组了97例MET EX14跳跃突变的晚期NSCLC患者：
○ 未接受过治疗患者的有效率为68%，中位反应持续时间为12.6个月；
○ 卡马替尼对于前期接受过治疗患者的有效率为41%，中位反应持续时间为9.7个月。
特别值得一提的是，在入组的患者中，有13例患者，基线时有可评估脑转移。其中的12例患者的颅内病情得到控制。
从下图来自一例73岁女性患者，可以明显看到，在基线时患者脑部（红圈内）已有多处转移，经过3个月的治疗后，患者脑部病灶看起来已完全消失了。从这次的结果来看，卡马替尼对脑转移的治疗效果是非常令人惊喜的。
A为基线时脑转CT情况，B为治疗后脑部CT情况
在特泊替尼的文献报道中，入组的99例MET EX14跳跃突变的进展期/转移性晚期NSCLC患者，有56例曾接受过其他治疗的患者中，有26例接受过免疫治疗：
○ 评估有效率为56%，2例达到完全缓解，53例部分患者；
○ 多数患者肿瘤缩小达89%；
○ 中位反应持续时间为11.1个月。
另外，特泊替尼也有11例患者有脑转移，治疗有效率为55%，中位患者时间为9.5个月。所有脑转移患者的中位无进展生存期为10.9个月。
尽管肿瘤的发生和发展给人类出了很多的难题，但这些难题也在促进人类对肿瘤的全面和深入了解，更重要的是，科学家的治疗策略也是不断推陈出新的，以前没有药的靶点，现在有了针对性的靶向药。随着一代又一代药物的研制成功，相信癌症早晚有天会成为慢性病的。
[1]. Cravero P, Vaz N, Ricciuti B, et al.Leptomeningeal response to capmatinib after progression on crizotinib in a patientwith MET exon 14 mutant non-small cell lung cancer[J]. JTO Clinical andResearch Reports, 2020.
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[4]. Wolf J, Seto T, Han J Y, et al.Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(10): 944-957.
[5]. Paik P K, Felip E, Veillon R, et al.Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations[J].New England Journal of Medicine, 2020.
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