“靶向轮换”真的不可行吗？

本文作者：许柯

“靶向轮换”这个词相信绝大部分的论坛患者都有所耳闻，是将两种或两种以上的靶向药物交替轮换使用以达到延缓耐药、增加药物敏感性的目的。

最早实践并将此方法进行推广的当属与癌共舞论坛的精神领袖“憨豆精神”，它通过自己多年的用药经验，汇总出了“靶向药轮换使用法”，并将其发表在了论坛之上。

文章中详细地描述了靶向轮换的方法以及实际的操作步骤。内容更是具体到了药物的使用剂量、天数，就连使用过程中的禁忌也都进行了详细阐述。

在当时靶向药物品种比较匮乏，而且没有纳入医保的年代，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。而“靶向轮换”这种独特的用药方式可以延缓耐药，达到较长时间地控制肿瘤的目的。这在当时就如同向平静的水面发射了一颗“核弹”，大家纷纷前来围观学习，帖子的阅读量逼近了惊人的50万。

为了解答大家对于靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好地了解靶向轮换，憨叔又写下一篇帖子——憨氏靶向药四步法的详细解说。

帖子对“憨氏四步法”做了进一步的解析，让大家更加了解了靶向药轮换的意义。同时，也吸引了更多患者的效仿。

当然有赞同必然有反对，有些人觉得憨叔的这种靶向轮换的用药方法有违科学，并不一定能获得良好的效果。

那么草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？会不会是因为“幸存者偏差”的原因，一部分患者采用轮换获得了不错的效果因而积极的在论坛上发帖，而没效果的则很少发帖，导致给广大病友一种“靶向轮换”效果很好的假象？有没有一个规范的临床试验，来比较两组基本相同的病人，一组采用“靶向轮换”，一组则不进行轮换？

这次的WCLC2020上报道了两个“靶向轮换”的研究，与论坛里草根所探索的“靶向轮换”还有所区别的是，这两个“靶向轮换”临床研究，主要是在一代药或二代药与三代药之间的轮换，期间没有加入抗血管生成类靶向药。

WJOG10818L/Alt Trial是一项由日本研究人员发起的单臂II期临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。

试验背景：

先前的研究将奥希替尼与阿法替尼联用，说明了阿法替尼与奥希替尼存在疗效互补并且可以相互克服耐药的关系，这也为两药的轮换使用奠定了基础。

同时由于担心两者联用以及轮换使用会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的用量限制在了每天20mg。

试验设计：

该研究共招募46例未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者。受试者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或发生严重不良反应。

研究的主要终点为1年PFS率。

试验结果：

1年的PFS率为70.18%（60%CI：63.9%-75.59%，95%CI：54.22%-81.48%），未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。

客观缓解率（ORR）和一年生存率（OS）分别为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%）和93.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。

在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）以及甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应，总体安全性上比较符合预期，没有产生严重的不良反应。

小结：

虽然试验结果没有达到预定目标，但整体比较，接近奥希替尼单药一线治疗的结果并且轮换用药的安全性也符合预期，在可控范围内，并没有出现严重的不良反应。

与上述的WJOG10818L/Alt Tria研究原理相同，奥希替尼与吉非替尼的联用同样存在互补效果，并且可能延缓彼此耐药的发生。

澳洲的研究人员基于此开展了一项名为OSCILLATE的单臂II期临床研究来验证奥希替尼与吉非替尼轮换用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。

试验设计：

研究共招募经1代或2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变NSCLC患者47例。受试者需先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应。疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。

研究的主要终点是1年PFS率。

试验结果：

试验1年PFS率为38%，中位PFS为9.2个月，中位至治疗失败时间为9.4个月，ORR为40％。

安全性上，头痛、恶心的不良反应各出现在2例患者中，2例中断治疗的病例与1例死亡病例经判断均与治疗无关，因此在安全性方面还是比较可靠的。

小结：

该研究1年PFS率为38%，也与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，在安全性方面也没表现出严重的不良反应。

因为憨叔曾经做过换肝手术，所以不能采用化疗方案，因此憨叔的探索主要集中在各种靶向药的轮换上，假如把化疗这种全身性的治疗方案融入到整个病程管理中，会不会获得较好的效果呢？我们还是用临床数据来说话：

2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项关于肺癌靶向药物的研究：

研究人员自2014年3月至2016年5月共招募了45例携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者。

入组患者接受一线易瑞沙的治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。

结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率为4.7%、疾病控制率为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。

接近70%的疾病控制率说明了化疗还是具有一定的“复敏”作用。

由我国专家宋勇/吴一龙领衔的中国首个EGFR靶向再挑战研究CTONG1304也给出了相同的结论。

研究设置为一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼。

结果发现43例患者在8周的随访时间内，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。

两个试验研究的结果惊人的相似，仅在OS上存在一定差异，说明试验结果还是非常可靠的。化疗确实可以在一定程度逆转耐药。

在憨叔所探索的“靶向轮换”中，其中有很关键的一步，加入抗血管生成类靶向药——阿西替尼，从现有的经验上看，抗血管生成类靶向药是不区分靶点的，和部分化疗药的作用有点类似，既然从临床上看，化疗对于靶向药复敏有一定的作用，那如果我们把抗血管生成类靶向药看作一种“微化疗”，会不会延缓靶向药耐药呢？至少目前还没有看到相类似的临床研究。

另外，如果在上述的两个一代药、二代药和三代药的轮换研究中，能做到更加“精准”的CTDNA检测来实时动态监测血液中T790M含量的变化，并根据T790M含量的变化情况来采用三代药奥西替尼，临床结果会不会有变化呢？

综上所述，上面四个临床试验，虽然说没有证明“靶向轮换”有助于延缓耐药，但也没说明会加速耐药，至少在安全性方面，并未否定“靶向轮换”的探索，如果今后能有更贴近草根个体探索的“化疗贯序+靶向轮换”的临床研究，可能会带给我们更多的帮助。

参考文献:

[1] FP14.16 – Phase 2 Trial of the Alternating Therapy with Osimertinib and Afatinib for Treatment-Naive Patients with EGFR-Mutated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer (WJOG10818L/Alt Trial). WCLC 2020

[2] P76.64 – Alternating Osimertinib and Gefitinib as Second-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC Harbouring a T790M Resistance Mutation (OSCILLATE).WCLC 2020

[3] Zhang Q, Ke E, Niu F, Deng W, et al. The role of T790M mutation in EGFR-TKI re-challenge for patients with EGFR-mutant advanced lung adenocarcinoma. Oncotarget. 2017 Jan 17;8(3):4994-5002.

[4] Yong Song, Yi-Long Wu et al.Efficacy and Safety of Gefitinib as Third-line Treatment in NSCLC Patients With Activating EGFR Mutations Treated With First-line Gefitinib Followed by Second-line Chemotherapy A Single-Arm, Prospective, Multicenter Phase II Study(RE-CHALLENGE, CTONG1304).2019