要说二十一世纪治疗手段进步最快的癌症，那肯定是肺癌了。受益于靶向治疗技术，晚期肺癌的生存期正在不断延长，少数患者更是仅通过靶向治疗就能获得长达 5 年以上的生存期，这在以前只能使用化疗的时代，是不能想象的。靶向治疗技术伴随着临床基因检测技术的发展而愈发繁荣，通过基因检测指导靶向治疗已是晚期肺癌的治疗标准，当前肺癌中已经获批可使用靶向药的靶点已多达10个（EGFR/ALK/MET/RET/ROS1/HER2/BRAF/NTRK1/NTRK2/NTRK3）,对应的靶向药物更是多达个，了解这些靶向药的特性是用好靶向治疗的关键。
EGFR靶向药，也称 EGFR-TKI，是最早出现的肺癌靶向药。东亚人群中，约 40%~60%的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 突变，高比例的肺癌人群占比推动 EGFR 成为肺癌靶向药研究的最大热点，从第一代靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），到第二代靶向药（达可替尼、阿法替尼），再到第三代靶向药（阿美替尼、奥希替尼），还有不少正在研发的第四代靶向药。
第一代EGFR靶向药：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。以吉非替尼为代表的第一代靶向药开创了晚期癌症靶向治疗的先河，通过可逆结合 EGFR 抑制 EGFR 驱动的癌细胞增殖。第一代 EGFR 靶向药主要针对 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 等常见 EGFR 突变，及少数 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q）。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（国产）同为第一代EGFR 靶向药，药效和副作用不相伯仲。
第二代EGFR靶向药：包括阿法替尼、达可替尼，均已在国内上市。第二代 EGFR 靶向药的显著特点是不可逆地结合抑制 EGFR，这一特性使得第二代靶向药在面对 EGFR 罕见突变（G719X、L861Q、S768I 等）时，能获得很好的疗效。
第三代EGFR靶向药：包括阿美替尼（国产）、奥希替尼。不少使用第一代或第二代靶向药的患者在用药一段时间都会产生新的 EGFR 突变，最常见的为 T790M 突变，导致第一代和第二代靶向药耐药。第三代靶向药最初就是为解决耐药问题而研发，而从实际临床数据来看，第三代靶向药不仅可用于二线针对耐药突变，也可用于一线治疗 EGFR 19 号外显子缺失、L858R 突变等常见突变，疗效丝毫不逊于一二代药物。第三代靶向药的优异临床数据使得自首个三代靶向药问世后，大量的新的三代靶向药涌入临床，国内今年已上市一款国产第三代 EGFR 靶向药，尚有两款药物正处于 II 期临床。
第三代EGFR靶向药最终同样会产生耐药性，克服其耐药的第四代靶向药正处于研发中，这是一场科学同病魔的赛跑。
ALK是肺腺癌中仅次于 EGFR 的常见可靶位点，约3~5%的患者存在 ALK 基因融合突变，主要存在年轻的不吸烟患者中，ALK 融合突变和 EGFR 突变、KRAS 突变不同时存在。当前共有 6 款 ALK 抑制剂获批用于治疗非小细胞肺癌：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼（国产）、brigatinib、lorlatinib，前四款药物均已在国内获批上市。
克唑替尼：克唑替尼是最早上市的可用于靶向 ALK 的抑制剂，除了 ALK 外，ROS1、MET也是它的靶点。临床研究表明，对于携带 ALK 融合突变的患者，无论是初次使用还是化疗耐药后使用，克唑替尼的疗效均大幅优于化疗。克唑替尼的耐药时间一般在 1~2 年。
塞瑞替尼：塞瑞替尼可用于克服部分使用克唑替尼出现的继发耐药突变，也可用于一线治疗。疗效不仅优于化疗，也优于克唑替尼。
阿来替尼：和塞瑞替尼一样同为第二代 ALK 抑制剂，阿来替尼的疗效比其它 ALK 抑制剂均要好，且抗脑转移效果较好，在 NCCN 指南中被优先推荐。三期临床研究表明一线阿来替尼的无疾病生存期高达 34.8 个月，远超其它 ALK 抑制剂。
恩莎替尼：刚刚在国内获 NMPA 批准二线用于治疗克唑替尼治疗后进展或克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期/转移性非小细胞肺癌，填补了国产 ALK 抑制剂的空白。未来一线应用及其它靶点应用方向值得期待。
Brigatinib和lorlatinib目前仅在国外获批。
MET基因包好两种驱动突变，MET基因扩增和 MET 14 号外显子跳跃突变。MET 扩增常作为 EGFR 靶向药耐药的原因继发出现，当前可用于针对高水平 MET 扩增的靶向药物只有克唑替尼，而可用于针对 MET 14 号外显子跳跃突变的药物除了克唑替尼，还有今年新获批的 Capmatinib、Tepotinib，除了克唑替尼外，其它 MET 抑制剂均未在国内上市。Capmatinib、沃利替尼用于治疗 MET 扩增尚处于临床研究阶段。
ROS1 基因融合突变，和 ALK 融合突变类似，在非小细胞肺癌中占比较低，约 1%~2%，主要是年轻的不吸烟患者。部分靶向 ALK 的药物也能用于靶向 ROS1，如：克唑替尼、塞瑞替尼、lorlatinib，其它获批的 ROS1 靶向药还包括 entrectinib（恩曲替尼），尚有多个药物（恩莎替尼、Repotrectinib 等）正处于临床研究阶段。
RET基因融合突变，也是一个较少出现的肺癌融合突变，也会在甲状腺癌中出现。当前被 FDA 批准的 RET 靶向药有：Selpercatinib、Cabozantinib、Vandetanib、Pralsetinib，均未在国内上市。值得期待的是研究表明阿来替尼对 RET 融合突变也有效，目前正处于 II 期临床阶段。
HER2 基因在肺癌中常出现的变异类型包括 HER2扩增和 HER2 20 号外显子插入突变，HER2 扩增也是 EGFR 靶向药耐药的原因之一。尚未有药物获批用于治疗肺癌的 HER2 扩增，研究表明曲妥珠单抗及其类似物 HER2 阳性乳腺癌靶向药在肺癌中也有一定疗效。HER2 20号外显子插入突变的靶向药物多处于临床研究阶段。
BRAF 基因突变在肺癌中也较少出现，BRAFV600E 突变是最常见的 BRAF 突变，获批用于治疗肺癌 BRAF V600E 突变的药物有达拉非尼+曲美替尼，维莫非尼治疗肺癌 BRAF V600E突变也有一定疗效。
NTRK包括 NTRK1/2/3，NTRK融合突变是一种泛癌种驱动突变，可出现于大多数实体瘤中，但出现的频率较低。目前获批的用于治疗 NTRK融合突变的药物有Larotrectinib和Entrectinib，均未在国内上市。
还有很多的肺癌靶向药正处于临床阶段，更多的肿瘤靶点正处于研究阶段。虽然现在靶向治疗适用于一半以上的晚期肺腺癌患者，但仍有不少患者无法获益于靶向治疗，相信这一情况在不久的未来会被改善。
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