癌痛有多痛？肿瘤患者又该如何控制癌痛？

癌症相关疼痛(cancer pain)是指肿瘤直接引起的疼痛，或是特殊治疗带来的疼痛。与普通疼痛相比，癌症疼痛具有以下几个特点：疼痛比较剧烈、持续时间比较长、伴有心理变化(非常紧张、焦虑、失眠、抑郁、情绪低落、绝望)、疼痛复杂。癌症相关疼痛严重影响癌症患者的生活质量，甚至会造成治疗中断。

癌症疼痛的病因

癌症患者慢性疼痛进展的主要影响因素，包括化疗源的周围神经性病变、辐射诱导性神经丛病变、放射治疗后继发性慢性盆腔痛和术后疼痛。

肿瘤压迫附近的神经根部或主干，或直接长在神经主干上。

肝、脾等器官的肿瘤迅速生长，器官表面的包膜被牵拉，刺激到膜内的痛觉神经末梢。

晚期肿瘤扩散后侵犯、破坏神经。

食管、肠道、输尿管等空腔脏器的肿瘤向管腔内生长，阻塞管腔引起梗阻。

肿瘤破裂引起出血及穿孔。

肿瘤破溃感染引起周围组织坏死、水肿，释放疼痛因子。

肿瘤侵犯血管，形成阻塞导致局部缺血缺氧。统计显示，治愈性癌症幸存者的疼痛患病率为 33%，抗肿瘤治疗中患者的患病率为 59%，转移性、晚期或末期癌症患者的疼痛患病率为 64%。一些特定类型癌症患者的疼痛患病率特别高，例如胰腺癌(44%)、头颈癌(40%)。此外，最新研究显示，任何阶段(早期或转移)癌症患者均伴有不同类型的疼痛或疼痛综合症，而且 56-82% 患者的病情无法得到有效治疗。

图1 肿瘤患者疼痛发生率

　　癌症疼痛的等级评估

癌症患者的疼痛评估需要根据诊断和治疗方案的需要进行分类。通常把患者的癌痛分为轻、中、重三级，最常用的方法就是使用0～10级疼痛评价量表。1～4级为轻度疼痛，患者虽有痛感但可忍受，能正常生活;5～6级为中度疼痛，患者疼痛明显，不能忍受，影响睡眠;7～10级为重度疼痛，疼痛剧烈，不能入睡，可伴有被动体位或植物神经功能紊乱表现。

癌症疼痛的药物治疗

1986 年，世界卫生组织(WTO)发布了一项癌症疼痛治疗策略，该策略基于非阿片类药物、阿片类药物、强阿片类药物的疼痛三阶梯治疗理论。尽管已经发布了 30 年，WTO 癌症疼痛缓解方案依旧是疼痛控制的主要参考依据。

根据 WTO 指南，阿片类止痛药是止痛治疗的主角，根据它们的疼痛缓解能力将其划分为轻度、轻度-中度、中度-严重三个级别。阿片类止痛药可以与非阿片类药物联合使用。

搞清了患者的疼痛等级后，再按照WHO提出的癌痛治疗的5个主要原则给药：

口服给药。简便、无创、便于患者长期用药，对大多数疼痛患者都适用。

　　按时给药。注意是“按时”给药，而不是疼痛时才给药。

　　按三阶梯原则给药。按患者疼痛的轻、中、重不同程度，给予不同阶梯的药物。

1轻度疼痛治疗

轻度疼痛治疗的止痛药物包括非阿片类止痛药物(对乙酰氨基酚 / 扑热息痛)或非甾体抗炎药。单剂量研究显示，非甾体抗炎药的癌症疼痛控制效果优于安慰剂。扑热息痛和非甾体抗炎药是公认的癌症疼痛治疗药物，无论是 WTO 指南划定下何种程度的疼痛。非甾类止痛药存在“天花板效应”(止痛药增加到一定剂量后，疼痛仍不能控制时，再增加剂量也不能提高止痛效果，反而增加不良反应的发生概率)的问题。

目前，尚无证据显示某种非甾体抗炎药的安全性或有效性优于其他药物。一项随机临床试验显示，扑热息痛可以改善癌症患者的疼痛症状和生活质量。此外，非甾体抗炎药与 WHO 疼痛三阶梯治疗阿片类药物联合可以提升疼痛缓解效果或减少阿片类药物的剂量要求。

2轻度-中度疼痛治疗

通常，轻度-中度疼痛患者治疗一般采用联合给药方案，包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或非甾体抗炎药，加上弱速阿片类药物(如可待因、双氢可待因、曲马多或丙氧芬)。

WTO 疼痛阶梯治疗的第二步药物使用方案有几个争议的方面。首先，弱阿片类药物的功效没有一个明确证据，因为临床随机对照试验结果显示，单独用药时弱阿片类药物与非阿片类止痛剂的药效没有显著差异。现有的临床数据并不足以支持 WTO 梯度第一步和第二步治疗效果的差异。

研究显示，对大多数患者 WTO 梯度第二步治疗的药效一般仅能持续 30～40 天，第三步治疗开始往往由于第二步治疗的止痛效果不理想，而非副作用的出现。其次，另一个限制弱阿片类药物使用的因素是“天花板效应”，即超过某个阈值剂量后不仅无法增加药物的有效性，反而会促使副作用的出现。因此，大量医务工作者建议废除 WTO 梯度第二步治疗，以便治疗时更早地引入低剂量吗啡。

3中度-重度疼痛治疗

强阿片类药物主要用于治疗中度-重度癌症相关疼痛。吗啡、美沙酮、羟考酮、二氢吗啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、海洛因、羟甲左吗南、羟吗啡酮是欧洲最常用的阿片类药物。

自 1977 年来，口服吗啡成为慢性癌症相同中度-重度疼痛治疗的首选药物，因为它的止痛效果好、耐受性好、使用简单而且便宜。此外，吗啡是WTO基本药物目录中唯一用于成人和儿童疼痛控制的阿片类镇痛药。

近年来，有些国家奥施康定、芬太尼、丁丙诺啡的用量逐年增加。然而，从有效性和耐受性角度考虑，数据并不足以支持其他的阿片类药物优于吗啡。研究证实，有些新型阿片类止痛药(如羟考酮 / 纳洛酮组合)在临床应用中更有效、潜在副作用更少，但是否适用于肿瘤患者仍需研究。

癌症疼痛的放射治疗

1骨转移疼痛机制：化学递质的释放(炎性因子)、骨的压力增加、微小骨折、骨膜牵扯、反应性肌肉痉挛、神经根侵犯和椎体压缩神经等。骨转移放疗后疼痛缓解共识：Complete response：止痛药物(每日吗啡口服剂量)没有加量的情况下(药物稳定或减量)，治疗部位疼痛评分为0。Partial response：止痛药物没有加量的情况下，治疗部位疼痛评分下降至少2分;止痛药物减少≥25%情况下，治疗部位疼痛评分没有增加。Pain progression：止痛药物稳定的情况下，治疗部位疼痛评分较基线增加≥2分;止痛药物增加≥25%情况下，治疗部位疼痛评分稳定或增加1分。Indeterminate response：除CR、PR和PP情况。治疗手段治疗手段分为局部外照射、立体定向放射治疗(SBRT)、半身照射、核素治疗以及复杂骨转移的放疗。

        局部外照射适应症

一般情况较差、活动困难、多次往返放疗有困难、合并广泛的骨外转移、预期寿命较短，推荐单次8Gy照射，疼痛缓解率53-81%，疼痛缓解中位3周起效，维持24周，病理性骨折2-8%，再治率9-44%。

一般状况较好、单纯骨转移而且预期寿命较长，推荐分次照射(如30Gy/10次或更高剂量)，疼痛缓解率62-87%，病理性骨折4-18%，再治率2-12%。

        SBRT适应症：

骨转移局限、原发肿瘤诊断到骨转移时间长、一般情况良好的的患者可考虑接受SBRT。

SBRT最佳分割方案未定，总体疼痛缓解率65%-94%。

SBRT治疗后骨折的风险高，达到11-39%，对脊椎不稳定患者慎用。

        半身照射适应症：

适合于广泛骨转移疼痛的患者，疼痛缓解率90%。

上半身照射单次6Gy，中下半身照射单次8Gy。

单次和分次疗效差异不明显，单次治疗毒性大。

起效时间快(2-3天)、疼痛缓解持续时间长(3-5月)。

疼痛复发率较局部照射低。

可以减少新发骨转移病灶。

        核素治疗适应症：

核素推荐用于弥漫性骨转移、一般情况良好的患者;

Sr89和钐135治疗后疼痛缓解率60-80%，1-2周起效，维持2-4月;

Sr89和钐135的骨髓毒性大，期待新的核素如镭223。

转移性脊髓压迫患者的放疗：

出现脊髓压迫的患者占比5-10%，其中胸椎占60-80%。最常见症状：背痛(70-96%)、运动障碍(61-91%)、感觉障碍(46-90%)、自主神经损伤(40-57%);脊髓灰质水肿和神经突触肿胀，症状可逆;脊髓血管损伤，症状不可逆;症状发展越慢，功能恢复可能越大。

放疗是转移性脊髓压迫患者的最常用治疗手段，疼痛缓解率60-80%;

10-15%选择性患者可考虑减压手术联合术后放疗;

短程放疗和长程放疗在功能运动改善上两者相似，但长程放疗局部控制好;

预后差的患者建议行8Gy/1f的短程放疗;

预后好的患者建议行30Gy/10次的长程放疗或SBRT。

2脑转移

脑转移常见症状是颅高压、神经系统症状(见癌度前文：肺癌脑转移的综合治疗)全脑放疗的症状缓解率在40-60%;对于孤立病灶，联合手术或SRS的局部控制可以从全脑放疗的10-68%提高到65-90%。

3肝转移

肝转移常见症状是肝区痛;全肝放疗后疼痛缓解率65-100%;21Gy/7f或30Gy/10f是推荐方案;全肝放疗也能改善肝转移相关症状。

总之，晚期肿瘤患者的疼痛发生率高，以骨、脑、肝转移疼痛发生常见。放疗的疼痛缓解率高，性价比高，能减少吗啡类药物使用以及相关副作用。“癌症疼痛的靶向治疗1双膦酸盐

双磷酸盐(BPs)是癌症患者高血钙症和骨相关事件(SREs)治疗的标准药物之一。数据显示，双磷酸盐可以有效缓解实体瘤和多发性黑色素瘤骨转移所带来的骨痛。然而，双磷酸盐治疗方案并不是一种疼痛缓解治疗的替代性方案。

双磷酸盐第一次静脉注入后，疼痛甚至会加强，止痛药物(如扑热息痛)剂量增加是有必要的。双磷酸盐治疗开始前有必要进行预防牙科检查。

2狄诺单抗(狄诺塞麦)

狄诺单抗(denosumab)是一种靶向RANK配体的抑制剂，主要用于预防癌症患者的骨相关事件。临床研究发现，相比唑来膦酸，狄诺单抗可以延缓乳腺癌或去势治疗耐受性前列腺癌骨转移患者骨相关事件的出现。

从疼痛治疗结果分析，相比唑来膦酸，狄诺单抗可以延缓中度-重度疼痛的发生并减少止痛药的使用量。不过，狄诺单抗治疗开始前也需要进行预防牙科检查。“顽固性疼痛的介入治疗大约 10% 伴有疼痛的癌症患者无法通过口服或注射镇痛药物进行治疗。介入技术(神经阻滞和鞘内给药)可以有效控制常规策略无法治疗和受副作用剂量限制的顽固性疼痛，该技术一般以单一疗法进行或与其他系统性疗法结合。从口服到硬脊膜外或持续皮下给药，吗啡的药效和副作用均得到有效改善。

图2

        顽固性疼痛的鞘内注射治疗

脊髓阿片类药物主要通过与胶状质的μ受体结合发挥作用，可以通过硬脊膜外途径给药或鞘内经皮导管、植入性抽运器途径给药(图2)。脊髓途径可以降低阿片类药物的用药剂量。如果阿片类药物通过硬脊膜外途径给药，20%～40% 剂量就可以产生等效的止痛效果;如果采用囊内途径给药，10% 剂量就可以产生等效的止痛效果。阿片类药物的鞘内给药需要考虑患者疼痛的解剖位置：头颈部、上下肢、躯干。完全植入性系统可以降低感染风险，但定位比较复杂。这些介入技术并不适合感染、凝血障碍或生存期短的患者。