“化疗”这两个字，很多人第一反应就是巨大的副作用，恶心呕吐、掉头发等等。特别是近些年免疫治疗、靶向治疗等更为安全有效的肿瘤新兴疗法的快速发展，更是让化疗这个肿瘤治疗里的“老大哥”有些落寞。 但不可否认的是，化疗在人类对抗肿瘤的历史里起了十分重要的作用。哪怕时至今日，在种种新兴疗法的冲击下，化疗依然是各类抗癌疗法中应用最多的一类。那么这样一类重要的抗癌疗法是如何诞生，又如何发展的呢？ 1生于战火 严格来说，化疗并非肿瘤治疗的专利，所有使用化学合成药物治疗疾病的方法都可以叫做化疗。化疗这个概念最早由德国化学家Paul Ehrlich提出，他于1908发现了第一个治疗梅毒的化疗药物阿斯分明。至于人们所熟知的肿瘤化疗，要等到两次世界大战之后了。 都说战争是科学发展的催化剂，现如今我们使用的很多技术都源自两次世界大战期间，肿瘤的化疗也是其中之一。第一次世界大战期间，德国军队为了打破僵持的战局，在化学家Fritz Haber的领导下，于第二次伊普尔战役中首次使用了化学武器氯气。而后，Haber还领导团队开发了光气、芥子气等多种化学武器。 据传，后来发动二战的德国元首希特勒，也曾在一战中因芥子气一度失明，还因此接受了催眠治疗。二战后的纽伦堡军事法庭上，希特勒一战时的指挥官供述，当时的希特勒缺乏成为领导人的人格魅力。后来有人认为，正是这次失明后的催眠治疗造就了历史上的希特勒。 一战中的希特勒 到第二次世界大战时，化学武器的种类更为丰富。日本的731部队在中国东北进行了惨无人道的人体试验，纳粹德国也在集中营里试验着各种化学武器。 1942年，德国大量合成储备的氮芥引起了盟国的注意，美国科学研究与发展办公室专门拨款给耶鲁大学的药理学家Louis Goodman和Alfred Gilman来研究这种化合物。不过，这两位科学家却有些“不务正业”。 1943年，德国空军空袭了意大利巴厘港，一艘载有2000枚芥子气毒气弹的轮船在岸边爆炸。Goodman和Gilman注意到，当地不少暴露于芥子气的男性都出现了骨髓细胞耗尽的症状，猜测这种毒气可以被用来治疗当时的不治之症——白血病，并立即展开了研究。 初步的研究结果于1946年公布，参与研究的27位霍奇金淋巴瘤患者几乎全部都从氮芥的治疗中获益，在淋巴肉瘤和慢性白血病中，氮芥也显示出了一定的疗效[1]。第一类肿瘤化疗药——烷基化剂，就此诞生。 除烷基化剂之外，另一类化疗药——抗生素类化疗药的诞生也和战争有关。二战期间，青霉素的应用挽救了无数生命，一时被奉为神药，甚至有人认为它能治疗癌症。 在青霉素的影响下，人们开始对各种细菌、真菌的发酵产物进行大规模筛选，并从中发现了放线菌素D等一系列具有抗肿瘤作用的抗生素。阿霉素、柔红霉素等多种抗肿瘤抗生素今日依然活跃在临床一线。 2歪打正着 就在氮芥开启肿瘤化疗时代之后仅仅2年，第二类化疗药抗代谢类化疗药也诞生了。与生于战争的烷基化剂不同，抗代谢类化疗药的诞生源自一次歪打正着。 1920年代，英国科学家Lucy Wills在研究印度纺织女工的贫血症时，发现酵母提取物里存在一种可以治疗贫血的物质，当时被称为Wills因子。1947年，Wills因子从菠菜中被分离出来，并获得了一个新的名字——叶酸。 现在我们知道，缺乏叶酸会导致巨幼细胞性贫血，骨髓中会产生巨大的幼稚红细胞。但当时的人并不理解这些，他们反倒认为骨髓中这些巨大的细胞类似于白血病细胞，以为白血病是叶酸缺乏导致的。 叶酸缺乏导致的巨幼贫细胞（右）当时被认为与白血病细胞（左）类似 在这一猜想的指导下，美国医生Arnold Welch和Robert Heinle尝试用叶酸治疗了一位白血病患者。试验结果与研究人员的预期可以说是截然相反，叶酸治疗后患者的病情急转直下，这让他们在另一位白血病患者上尝试了叶酸拮抗治疗，并获得了初步的成功[2]。 在Welch和Heinle工作的基础上，病理学家Sidney Farber领导团队合成了氨基喋呤、甲氨蝶呤等一系列叶酸类似物，将其用于儿童白血病的治疗。到现在，甲氨蝶呤等叶酸类似物不但依然是白血病治疗的重要药物，还跨界到了风湿免疫领域，成为风湿科的常用药。 Sidney Farber，他创立的儿童癌症研究基金会后来发展为了著名的Dana-Farber癌症研究所 3脑洞大开 甲氨蝶呤的诞生虽说是歪打正着，但总归有迹可循。而如今使用的最多的铂类化疗药的诞生，就显得更为无厘头，它来自一个物理学家的两个超级大脑洞。 第一个铂类化疗药顺铂最早由意大利化学家Michele Peyrone于1845年合成，可以说是“最老”的一个化疗药，但让它真正成为一个抗癌药物的，还要等100多年后的一位物理学家Barnett Rosenberg。 Rosenberg毕业于纽约大学物理学系，之后留校任教。1961年，密歇根州立大学聘请Rosenberg前去建立生物物理学系，作为“外行人”的Rosenberg开始从头学习生物学。 作为一个物理学家，Rosenberg对很多生物现象的看法角度都与专业的生物学家不同。比如，他看到细胞有丝分裂中纺锤体的图像后，立马想到这跟物理学中电磁场的图像十分相似，于是开启了第一个脑洞——能不能用电磁场抑制细胞生长？ 在试验中，Rosenberg意外的发现，铂电极在含有氯离子和铵离子（细菌培养基中的常规成分）的电解液中电解产生的电解产物能抑制大肠杆菌的分裂，由此发现了顺铂等一批能抑制细菌分裂的过渡金属化合物[3]。 之后Rosenberg又开启了第二个脑洞，既然顺铂可以抑制大肠杆菌的分裂，那它能不能抑制癌细胞的分裂？ 1969年，初步的研究结果出炉，顺铂成功控制了小鼠的肉瘤和白血病[4]。1971年顺铂的临床试验开始，1977年施宝贵公司购买了顺铂的专利，1978年FDA批准顺铂进入临床应用，到今天顺铂仍然是临床应用最广的抗癌药之一，被誉为“抗癌药中的青霉素”。 多说一句，Rosenberg最初的那个脑洞——用电磁场抑制细胞分裂，如今也已实现。电磁场疗法已经开始用于脑胶质瘤的治疗。（参考：抗癌黑科技——电场疗法） 一位接受电场治疗的患者 自1946年氮芥被用于肿瘤治疗以来，肿瘤的化疗已经走过了70多年的风雨，也挽救了无数的性命。 据统计，从1991年到2019年的28年间，美国的癌症死亡率降低了32%，其中一半要归功于控烟、筛查等肿瘤防治手段，而另一半就是肿瘤治疗的进步了，最重要的便是化疗。 现在，免疫治疗、靶向治疗、ADC药物等新型肿瘤治疗方法的快速发展，让化疗成为了经常出现在对照组中的陪衬，但也不乏化疗与这些新型疗法联用的治疗方案。或许在未来，化疗终将被更为先进的治疗方法所取代，但它在人类抗癌史中的意义依然值得我们铭记。 参考文献：[1]. Goodman L S, Wintrobe M M, Dameshek W, et al. Nitrogen mustard therapy: Use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders[J]. Journal of the American Medical Association, 1946, 132(3): 126-132.[2]. AD W. Experiments with pteroylglutamic acid and pteroylglutamic acid deficiency in human leukemia[J]. The Journal of clinical investigation, 1948, 27(4): 539-539.[3]. Rosenberg B, Van Camp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode[J]. Nature, 1965, 205(4972): 698-699.[4]. Rosenberg B, Vancamp L, Trosko J E, et al. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents[J]. nature, 1969, 222(5191): 385-386.
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