这四种「紫杉醇」的临床特点有何不同，你知道吗？

文章来源：肿瘤时间

 

紫杉醇是一种新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。近些年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，目前还研发出了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。

这四种「紫杉醇」各有特点，为方便临床选择并合理使用，现将其应用要点整理如下，以期对临床有所帮助。

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基本特征有何差别？

紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，将细胞周期阻断于 G2/M 期，导致有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。

多西紫杉醇：由欧洲红豆杉叶提取物 10-去乙酰基巴卡亭 Ⅲ 合成的半合成紫杉醇类似物，作用机制与紫杉醇相同，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱广。动物试验提示，多西紫杉醇对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等多种小鼠移植人体肿瘤有效。

白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与 7 个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体 Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。

紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂。脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。

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药物安全性有何差别？

紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解 PVC 输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。

多西紫杉醇：水溶性较低，须加入聚山梨酯 80 及无水乙醇助溶，两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统，透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血；聚山梨酯 80 为非离子表面活性剂，可致过敏反应，也可引起溶血反应。

白蛋白结合型紫杉醇：无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理。

紫杉醇脂质体：改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用。据报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达 200 mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅 30 mg/kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。

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预处理有何差别？

紫杉醇：为了预防过敏反应的发生，在紫杉醇治疗前 12 小时及 6 小时左右给予地塞米松 20 mg 口服，治疗前 30～60 分钟给予苯海拉明 50 mg 肌注，西咪替丁 300 mg 或雷尼替丁 50 mg 静注。

多西紫杉醇：为减少体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，所有患者在接受多西他赛治疗前均须预服糖皮质激素。通常在多西紫杉醇给药前一天服用地塞米松，每天 2 次，每次 8 mg，持续 3 天。

白蛋白结合型紫杉醇：用药前不需要预防过敏反应的预处理。

紫杉醇脂质体：为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在紫杉醇脂质体治疗前 30 分钟给予预处理，静脉注射地塞米松 5～10 mg；肌肉注射苯海拉明 50 mg；静脉注射西米替丁 300 mg。

 

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输注要求有何差别？

紫杉醇：

输注要求：

1. 不提倡将未经稀释的浓缩药液接触聚氯乙烯（PVC）的用于配制滴注溶液的器皿。

2. 输注前需稀释于 0.9% 氯化钠注射液或于 5% 葡萄糖注射液，稀释为浓度 0.3-1.2  mg/mL。

3. 不能接触聚氯乙烯塑料（PVC），必须使用一次性非聚氯乙烯的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器过滤后静脉滴注。

注意：为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其它装置释出的 DEHP 塑料物质 [ 2-( 2-乙基已基) 邻苯二甲酸脂，di-( 2-ethy-lhexy)phthalate )]，稀释的溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。

4. 注射部位反应：通常是轻度的，包括注射部位的红斑、压痛、皮肤变色、浮肿。偶有报道更严重的事件，如：静脉炎、蜂窝织炎、硬化、皮肤剥脱、坏死、纤维化。目前对于外渗没有特殊的治疗，为防止外渗发生，建议在输注过程中密切监测输注部位可能发生的渗漏。

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多西紫杉醇：

输注要求：

1. 对输液器的选择无特殊要求，可以使用符合国家标准的一次性输液器。

2. 配制时应以提供的溶剂溶解，5% 葡萄糖注射液或 0.9% 氯化钠注射液稀释。

3. 开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。如果发生严重过敏反应，如支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。

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白蛋白结合型紫杉醇：

输注要求：

1. 用 0.9% 氯化钠注射液 20 mL 分散溶解，时间不应少于 1 min。勿将 0.9% 氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上以免形成泡沫。注入完成后，让药瓶静置至少 5 min，以保证冻干块/粉完全浸透。使用前都应以肉眼仔细检查溶液中有无可见微粒和颜色改变。

注：用无菌注射器将 0.9% 氯化钠注射液 20 mL 沿瓶内壁缓慢注入，分散溶解后，准确计算患者总给药容积（ mL ) = 总剂量（ mg )  ÷ 5，缓慢抽取所需给药体积至注射器中转移到 100 mL 生理盐水输液袋。

2. 要求配制的悬浮液从药瓶中转移到输液袋后应立即使用。应将滴注时间控制在 30 min，以减少与滴注相关的局部反应。在室温（20℃～25℃）和室内光照条件下输液袋中悬浮液可保存 8 h。

3. 在配制及滴注中不必使用特殊的不含 DEHP（塑化剂）的输液装置（可使用普通一次性输液器），不建议在输液管中接装过滤器。

注：临床上广泛使用的一次性输液器一般由聚氯乙烯（PVC）制成，非 PVC 材质包括：PE（超低密度聚乙烯）、TPE（聚烯烃弹性体）、TPU（聚氨酯）。其中聚氯乙烯（PVC）输液器含有 DEHP。

4. 建议在静脉滴注过程中，对注射部位密切观察，警惕任何可能出现的血管渗漏现象。

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紫杉醇脂质体：

输注要求：

1. 本品只能用 5% 葡萄糖注射液溶解和稀释，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生脂质体聚集  (先使用10 mL 5% 葡萄糖注射液溶解，待完全溶解后，注入 250-500 mL 5% 葡萄糖注射液稀释）。

2. 本品溶于 5% 葡萄糖注射液后，在室温（25℃）和室内灯光下 24 小时内稳定。

3. 采用符合国家标准的一次性输液器，静脉滴注 3 小时。

4. 局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。

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不良反应有何差别？

紫杉类药物的不良反应大致相似，通常包括过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、关节及肌肉痛、胃肠道反应、肝脏毒性、脱发等。

紫杉醇注射液：独有的不良反应是对辅料聚氧乙基代蓖麻油的过敏反应。

多西紫杉醇：独有的不良反应是体液潴留。此外，多西紫杉醇所致的中性粒细胞减少与紫杉醇不同，白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。

白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇脂质体：因制剂工艺的改进，无需添加聚氧乙基代蓖麻油、聚山梨酯 80、无水乙醇等辅料，药物安全性方面有较大幅度提升。

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适应证又有何差别？

紫杉醇：适用于进展期卵巢癌的一线和后继治疗、淋巴结阳性的乳腺癌在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗、转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗六个月内复发的乳腺癌、非小细胞肺癌的一线治疗、AIDS 相关性卡氏肉瘤的二线治疗。

多西紫杉醇：适用于局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、激素难治性转移性前列腺癌、既往未接受过化疗的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）。

白蛋白结合型紫杉醇：相关文献报道，其单药及联合方案是进展迅速或多线治疗失败的难治性晚期乳腺癌的一种治疗选择，对既往接受过紫杉类药物治疗和晚期三阴性乳腺癌也显示出一定疗效，且毒副作用可耐受。

紫杉醇脂质体：有文献报道，用于乳腺癌、非小细胞肺癌及卵巢癌的疗效与紫杉醇疗效相当，且安全性相对更高，对于紫杉醇注射液不能耐受的患者，可考虑换用紫杉醇脂质体继续治疗。

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小结

最后，再总结一下四种「紫杉醇」的主要区别。

图1: 源自作者（可点击查看大图）

 

参考文献：

1. 临床用药须知（2010 版），国家药典委员会编，中国医药科技出版社.

2. 张晓静，张频. 紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展. 癌症进展杂志，2007，5（1）：66-72.

3. 梁旭等. 白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期难治性乳腺癌的疗效及安全性分析. 中国癌症杂志，2014， 24（11）：836-845.

4. 郭仁宏等. 紫杉醇脂质体的研究进展. 中国肿瘤，2008，17（8）：698-703.

5. 张丹华，周恩相. 紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体以及多西他赛治疗乳腺癌的疗效及安全性. 中国癌症杂志，2013，23（12）：1014-1016.

6. 郭晨煜等. 多西他赛不良反应及处理对策研究进展. 中国药房，2013，24（48）：4598-4602.

7. 陈强等. 紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的随机对照研究. 中华肿瘤杂志，2003，25（2）:190-192.

8. 卢佳等. 紫杉醇脂质体联合卡铂治疗卵巢癌疗效及安全性的系统评价. 中国循证医学杂志，2012，12（1）：42-48.

9. 药品说明书：紫杉醇注射液、多西他赛注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）、注射用紫杉醇脂质体.