无化疗一直是肿瘤患者治疗的梦想，但是始终未有突破，阻碍点有很多：没有一种广谱的治疗方式能覆盖所有非靶向治疗的人群，或者没有一种治疗能够达到化疗的有效率，即使达到了能否突破化疗设置的生存局限。我们在感叹失落中也在期待契机的出现。
近几年，随着免疫、靶向的快速发展，虽然单药下无法解决上述的局限，但是当靶免联合后，无论在有效率和生存上为患者带来了新突破，而且随着这些药物的上市进医保，让可及性变得亲民，无化疗时代也不再是我们的梦想。今天小编就盘点一下目前出现的各大癌种的靶免联合无化疗方案。
恒瑞的“卡帕”组合在很多癌种中创造了无化疗的治疗模式，此次ASCO终于在肺癌领域做了尝试，并且主攻肺鳞癌患者。该研究是是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mg IV Q2W+阿帕替尼250mg po qd的联合治疗，主要研究终点为PFS。截止至2020年2月10日，入组26例晚期肺鳞癌患者，中位年龄为67岁，IV期占比57.5%，PDL1阴性占比23%。
结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。主要治疗相关不良反应事件有高血压，皮疹，手足皮肤反应综合征。3级及以上的治疗相关不良反应包括间质性肺炎，高血压，血小板减少症，RCEEP和氨基转移酶升高。
卡帕方案尝试前，2019年WCLC上，信迪利单抗联合安罗替尼首次尝试了肺癌的靶免一线联合。这是一项IB期临床研究，入组了22例患者为EGFR/ALK/ROS1阴性，未经治疗的IIIB-IV期NSCLC患者。给药方案为信迪利单抗200mg,q3W+安罗替尼12mg/d,连续2周，休息1周。
结果显示， 16例患者达到部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR为72.7%,DCR高达100%。对患者应答时间进行分析显示，62.5%患者在首次肿瘤评估已出现应答，81.8%患者在数据截止时间仍接受治疗。基于患者基线时的PD-L1表达和TMB状态进行亚组分析，研究结果显示信迪利单抗联合安罗替尼治疗在各亚组中均具有一致的疗效获益。至数据截止时间时，6个月的PFS率高达93.8%。研究中共6例患者（27.3%）出现大于等于3级的治疗相关不良事件，最常见的为手-足综合征，高血压，皮疹，免疫相关肺炎，蛋白尿和心包积液。
今年年初JCO杂志上发表了K药+仑伐替尼治疗实体瘤的Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。共纳入了137例晚期肿瘤患者，包括30例肾癌，23例子宫内膜癌，22例头颈鳞癌，21例黑色素瘤，21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌。大部分患者既往都接受过系统抗肿瘤治疗。
研究结果显示，在非小细胞肺癌患者中，总ORR为33%，24周的ORR为33%，其中有1例完全缓解。DCR为80%。中位DOR为10.9个月，中位PFS为5.9个月。肾癌的有效率为70%，子宫内膜癌的有效率为52%，头颈鳞癌的有效率为46%，黑色素瘤的有效率为48%，尿路上皮癌的有效率为25%。
KEYNOTE-524研究是一项开放、单臂的Ib期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的疗效与安全性，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。
今年ASCO更新了研究数据，在更新的数据中，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。中位OS：22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS：9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)。ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。
前段时间刚获批的晚期肝细胞肝癌的一线新型治疗方案，IMbrave150研究中的阿替利珠单抗单抗联合贝伐单抗也是经典的靶免联合方案。与对照组索拉菲尼相比， “T+A”方案使患者死亡风险相对下降了42%[风险比（HR）= 0.58；95% CI：0.42～0.79；P=0.0006]。在疾病进展风险方面，“T+A”组患者的中位PFS从4.3个月提升到了6.8个月。“T+A”免疫联合治疗组患者12个月生存率达到67.2%，突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。
2020ASCO数据：该试验是一项开放性、多中心、单臂的Ib/II期研究，旨在评估安罗替尼联合Penpulimab（抗PD-1单抗，AK105）一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性。共纳入31名未接受治疗的晚期HCC患者接受了penpulimab（200mg Q3W）和安罗替尼（8mg，用2周停1周)。研究结果：ORR：24% (6/25)；DCR：84% (21/25)；3级的不良反应发生率：9.7%，无4级的不良反应。
2020ASCO数据：研究纳入了52例难治性mCRC患者，患者中位年龄为53岁，左半结肠占71.1%，所有患者均为MSS型。给药方案为呋喹替尼（口服3mg qd*3W,4周为1疗程)+信迪利单抗(200mg,IV,q3W).研究终点为ORR,DCR,PFS
研究结果显示：52例患者中，ORR率为15.38%，DCR率为57.6%。中位PFS为108天。其中左半结肠和右半结肠，肺转移与否的PFS无显著差异。
2019ASCO大会上，靶免联合开始挑战MSS型结直肠患者，即REGONIVO研究，O药联合瑞戈非尼能够在MSS型晚期肠癌的末线治疗中带来33%的ORR，可谓非常大的突破。这项研究纳入了50例晚期胃癌与晚期肠癌两个经标准治疗失败的患者队列，其中瑞戈非尼使用了两个剂量级，80 mg和120 mg，同时给予3 mg/kg的O药，不过与MSI-H肠癌每3周1次的用法不同，采用了2周1次给药。今年ASCO-GI年会上更新了研究数据。截至2019年9月1日，肠癌患者中位PFS为7.9个月（95%CI为2.9个月~未达到），胃癌患者中位PFS为5.6个月（95%CI为2.7个月~10.4个月）。肠癌与胃癌患者12个月的PFS率分别为41.8%和22.4%。肠癌患者中位OS仍未达到（95%CI为9.8个月~未达到），胃癌患者中位OS为12.3个月（95%CI为5.3个月~未达到）。肠癌与胃癌患者12个月OS率分别为68.0%和55.3%。
2020ASCO数据：一项单臂开放的多中心II期临床试验，纳入了晚期或转移性MSS CRC，ECOG评分0-1，既往接受过至少1线系统治疗。主要治疗方案为瑞戈非尼160mg QD 服用3周，停1周+Avelumab10mg/kg,第1周期第15天给药，之后每2周给药。主要终点为6 个月的ORR.
研究结果显示：在至少接受过一项影像学肿瘤评估的43例受试者中，有28%患者肿瘤负荷减轻。最佳疗效评价为SD的患者有23例（53.5%）,PD的为17例（39.5%）。中位随访时间为7.2个月。中位PFS和OS分别为3.6个月和10.8个月。87%患者发生3-4级治疗相关不良反应，发生率大于5%的3-4级治疗相关不良反应主要为手足综合征，高血压。
今年ASCO公布了一项采用卡博替尼+PDL1单抗联合治疗晚期消化道肿瘤的Ib期研究，截至2020年4月30日研究共纳入28例患者，既往未使用过免疫抑制剂，ECOG评分为0-1。共分为两个队列。剂量爬坡队列纳入12例患者，其中卡博替尼20mg组6例，40mg组3例，60mg组3例。剂量扩展队列共纳入16例患者，卡铂替尼剂量60mg。
研究结果显示：有效率ORR为25%，DCR为85%，中位的反应持续时间为3个月。常见的治疗相关不良反应为疲乏，食欲减退，腹泻等。初步结果表明，40mg卡博替尼与1500mg度伐利尤单抗联合用于不可切除/转移性化疗难治性胃食管癌和结直肠癌的潜在临床获益。
黑色素瘤是一类高TMB的癌种，因而对于免疫治疗的疗效较好。单免成为主导治疗。但其中有一类型，黏膜黑色素瘤（占22%）对单免的疗效不甚乐观。为此国内黑色素瘤大咖领衔开展的一项靶免联合针对黏膜黑色素瘤的研究尝试打破这一局限，获得了相当不错的结果。研究最早哎2018年ASCO报导，本次2020ASCO公布了总生存数据。研究共入组晚期黏膜黑色素瘤患者33例，其中大部分患者既往未接受过全身化疗。研究分为2个阶段，阶段A进行剂量递增以确定推荐剂量，6例晚期黏膜黑色素瘤患者接受阿昔替尼（口服，BID,5mg)联合特瑞普利单抗（静注，Q2W，1mg/kg或3mg/kg);阶段B进行剂量扩展，以推荐剂量入组27例晚期黏膜黑色素瘤。
结果显示：在29例未接受过化疗的晚期黏膜型黑色素瘤患者中，14例患者（48.3%）达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR)，有效率为48.3%，疾病控制率（DCR)高达86.2%。中位PFS为7.5个月（RECIST1.1）/8.9个月（irRECIST），此次公布的中位总生存（OS)为20.7个月！
BRAF是黑色素瘤中最重要的治疗靶点，占比近30%。在2020年的AACR大会上，公布了一项IMspire150研究。一共入组了 514 例BRAF突变的黑色素瘤患者 (V+C+A=256；V+C+安慰剂=258)，中位随访时间为18.9 个月。单纯靶向治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为10.6个月，加入阿替利珠单抗的靶免联合的PFS可显著提升到15.1个月，且降低疾病进展风险22%（HR=0.78；95%CI，0.63-0.97；P=0.025）。具有显著提升意义。
2020ASCO数据（COSMIC-021研究）：研究是自2017年开始的一项多中心，开放，两阶段Ib期研究。本研究纳入了30例确认的铂类化疗后进展的尿路上皮癌患者，ECOG评分为0-1。给药方案为：C:40mg 口服 每日一次，A：1200mg IV Q3W.研究的主要终点为ORR。
研究结果：30例晚期UC患者，中位随访16.5个月。确认的ORR为27%.2例达到CR，DCR为63%。中位DOR尚未达到。中位PFS为5.4个月。55%患者靶向病灶大小有所缩小。生物标志物初步研究表明PD-L1表达与肿瘤反应无相关性。安全性方面，常见的3级治疗相关不良反应为脉络膜视网膜炎1例。最常见的治疗相关不良反应为甲状腺功能减退。
2020ASCO数据：研究是2019年开始的一项多队列，两阶段，开放，非随机的II期研究。在UC组，纳入10例18岁以上，不可切除UC，ECOG评分为0-1患者；给药方案为法米替尼：20mg,口服，每日一次，卡瑞利珠单抗：200mg,IV,Q3W.主要研究终点为ORR.
研究结果：卡瑞利珠单抗联合法米替尼ORR为30%，DCR为70%。最常见的治疗相关不良反应为高血压，蛋白尿，血小板计数下降。
本研究是2018年开始的一项随机、平行、三盲I/II期研究，纳入未经治疗的la/mUC、FGFR1 or 3 mRNA 高表达、铂类不耐受的患者。计划入组210例受试者。本次会议报道Ib期入组的31例受试者数据。中位年龄74岁，几乎所有患者PD-L1表达均为阴性或低表达。
结果显示：ORR为 44%，CR率为16%（4例），DCR 为68%。大多数患者没有FGFR3突变。
2020ASCO数据：这是一项随机开放的III期临床研究。纳入的患者为复发或最新诊断为IV期透明细胞RCC，既往未接受全身治疗的晚期疾病。给药方案：患者随机按1比1分为2组，a组为帕博利珠单抗200mg,IV,Q3W最多35周+阿昔替尼5mg口服 每天2次；b组为舒尼替尼50mg口服，每天一次，每6周一个周期，每周期前4周服用.主要研究终点为：ITT人群的OS和PFS。
研究结果：在ITT人群中，联合组对比单药组12个月OS之比为90%VS79%；12个月的PFS率之比为60%VS48%;确认的ORR之比60.2%VS39.9%.5年随访结果，中位PFS为23.5个月，IMDC低危患者中位OS未达到，中高危患者中位OS为43.7个月。73.1%患者出现3/4级不良反应。最常见不良反应是腹泻，乏力，高血压，咳嗽和发音困难。
2020ASCO数据：这是一项多中心，开放标签的的1b/2期研究。纳入的患者为104例既往接受过大于1种ICI治疗的转移性肾透明细胞癌患者。给药方案为口服仑伐替尼20mg,每日一次，帕博利珠单抗IV，每3周一次。研究主要终点为第24周的ORR。
研究结果：帕博利珠单抗+仑伐替尼对经ICI治疗后疾病进展的mccRCC患者显示出良好的抗肿瘤活性。24个月的ORR为52%,PR为52%，SD为38%，PD为6%,中位DOR为12个月。12个月的OS率为77%，12个月的PFS率为45%。
RCC队列：纳入了25例病理学或细胞学证实为晚期透明细胞癌患者，ECOG评分为0/1，100%患者先前经历过手术治疗。
研究结果：肾癌患者中，先前接受过治疗的患者ORR为42.1%，先前未接受过治疗的患者ORR高达83.3%.25例RCC患者中，13例达到PR,ORR为52.0%，DCR为84.0%。至数据截止日，18例患者仍在继续治疗研究。患者治疗相关的不良反应主要为蛋白尿和高血压。
今年ASCO上，一项评估阿特珠单抗联合替莫唑胺及放疗用于新诊断GBM患者的治疗的I/II期安全性、有效性研究取得了很好的效果。入组仅经过手术治疗的新诊断GBM，患者进行放疗（60gy）+替莫唑胺(75mg/m2/d)+阿特珠单抗(840mg Q2w) 治疗6周，间歇4周，辅助治疗采用替莫唑胺(150-200mg/m2/d)联合阿特珠单抗（840mg Q2w） ，4周*12周期。
研究结果 ：中位 OS 为17.1月 (95% CI: 13.9, not reached)，中位 PFS 为9.7 个月(95% CI: 7.6-15)。MGMT甲基化患者（n=18），中位 OS 为29.9月， MGMT非甲基化患者（n=33），中位 OS 为16.3月 。MGMT甲基化患者（n=18）， 中位PFS 为16.7月 (95% CI: 7.85, not reached) ，非甲基化患者为7.9月 (95% CI: 6.70-12.4)(n = 33)。安全性方面，60例患者，治疗相关的3级以上不良反应仅有5位（8.3%），四级不良反应有2例，是治疗相关肝炎。安全性较好。
靶免联合在各大癌种大放异彩，利用两种不同治疗机制的治疗方法，联合抗敌。但目前更多的是一些早期研究，期待基于更大样本量的标准对照研究结果的出炉，让靶免无化疗真正走入临床。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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