肿瘤大咖·叶峰：关于免疫治疗不良反应你最想知道的9个问题

一、相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？

叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。

从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。

在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。

二、国内已经有多种PD-1/PD-L1抗体药物上市，患者在选择药物的时候需要注意什么？

叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。

应该怎么选择药物呢？

第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。

以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。

第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。

总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。

第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。

三、癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用包括哪些？一般该如何处理？

叶峰教授：免疫治疗的副作用一定要引起广大医生和患者的注意。化疗已经使用了四五十年了，对于化疗的毒性我们都很熟悉，比如白细胞下降，血小板下降等等。同样，对于靶向治疗TKI的毒性，皮疹腹泻之类我们也都非常了解，能够熟练掌握和控制。但是免疫治疗因为它作用于全身的器官，很少有一个药物能够像免疫检查点抑制剂一样，它的毒性反应可以遍布全身，所有部位都有可能发生，这就要求我们有更高的识别能力来帮助我们审视这些药物的副反应。

当然随着对免疫治疗的使用越来越多，目前已知的一些毒副反应我们都可以很好地控制了，但也不能掉以轻心。这既需要医生准确识别出不良反应并且加以处理、治疗和观察，也需要广大患者引起注意。

四、针对不同癌症类型，免疫治疗的副作用表现有差异吗？比如肺癌患者的副作用会不会集中在肺部，而消化道肿瘤患者的副作用集中在消化道部位？

叶峰教授：免疫治疗是全身性用药，不管是肺癌、肝癌还是恶性黑色素瘤，只要用了免疫药物，毒性可能出现在全身的各个脏器。因为人体全身都有免疫器官和免疫细胞，都会产生一些相关的毒性反应，所以免疫治疗的副作用并不存在癌种的特异性以及器官的特异性，这就要求我们只要用了免疫治疗，对全身的所有器官都要有高度的警惕和重视。

五、患者出现比较严重的副作用后，比如免疫性肺炎或者肝炎等，还能继续使用免疫治疗药物吗？

叶峰教授：出现严重副作用后能不能再用免疫治疗，是大家都很关心的一个问题，实际上这种情况要根据免疫不良反应的严重程度和具体类型进行区别对待。

正常我们都知道，如果出现的免疫反应是一级的话，影响不大，可以继续用；二级的话，通过停药上激素的处理也能基本控制；三级以上我们一般就不主张再用，或者再用如果仍然出现反应，就必须停药了。总体而言，免疫治疗如果出现轻度的不良反应，为了确保疗效，可以继续使用，但是第二次使用仍然出现不良反应，就不宜再用了。

六、有报道说免疫治疗的副作用越大，患者的疗效可能就越好。根据您的临床经验，您怎么看待这个问题？

叶峰教授：其实这也同样是要分开来判断的，确实有一些免疫不良反应，可能跟疗效有一定的相关性，比如过敏性紫癜或者白癜风等皮肤反应，我们认为出现这些副反应，可能就跟疗效相关，甚至有人认为免疫相关性的肝炎也跟疗效呈相关性。

七、使用免疫治疗后，年纪大的患者的副作用会比年轻的更严重吗？

叶峰教授：目前免疫治疗中的不良反应在特殊人群中的研究都有相关报道，《自然》杂志（国际权威杂志）说明了高龄并不是使用免疫治疗的负面因素，只不过是因为我们的很多临床研究把年龄定得比较低，导致高龄人群缺乏入组数据而已。现在看，如果老年人的身体状况ECOG评分比较好，没有感染，也没有肠道菌群紊乱的情况下，他们使用免疫治疗并不会增加不良反应和毒性。

八、免疫治疗药物有没有禁忌？哪些患者不能使用免疫治疗药物？

叶峰教授：第一类，免疫治疗的禁忌症有很多，包括我们刚才说的身体状况不好的，因为免疫治疗一旦起效就可以长期维持，预计生存要大于三个月，如果生存状况很差，用免疫治疗就不容易看到疗效。还有合并感染的患者，用了免疫治疗，可能不仅没能控制病情反而诱发感染，对身体没有任何好处。还有肠道菌群紊乱的患者，这一系列的状况已经提示用免疫治疗效果不好了，所以我们就不主张使用免疫治疗。

第二类是没有明显的适应症，或者已经证明了免疫治疗对这种疾病是没有效的患者，也不应该用免疫治疗。其实像这类有些医院的医生中还在使用，是我们要控制的。

九、为了避免出现严重副作用，患者在使用免疫治疗药物后，在日常生活中需要特别注意哪些方面或者需要定期做哪些检查吗？

叶峰教授：免疫治疗的不良反应管理，实际上核心就是早发现早治疗。所以说患者朋友们在使用免疫治疗的时候，一定要注意跟基线对比。如果跟用药之前出现了症状性的改变，比如说乏力，我们考虑是甲减；如果气喘，可能是免疫性心肌炎；皮疹，考虑是免疫性皮炎；腹泻考虑是免疫性肠炎；还包括心慌、视物模糊等等这一类的情况都可能发生，一旦有情况，患者都应该密切地跟医生进行沟通，然后再跟医生共同处理。实际上绝大多数的免疫不良反应，医生跟患者都能够通过密切观测出现的反应，跟基线做对比来发现，这样就能够达到早期发现、早期控制的目的了。