PD-1使用细节：免疫轮换、后续药物、突破难治，你要了解的三个问题-咚咚肿瘤科

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂，一些“奇奇怪怪”的细节问题，开始层出不穷。每个问题，都不算太大，但较真起来，都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。

由于这些问题，比较零散，且多数时候也未必有高级别的循证医学证据，因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起，给大家做一些实用的科普。

免疫轮换：PD-1互换 VS

PD-1与CTLA-4轮换

不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解，有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代，又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换，主要有两种形式：

PD-1抑制剂内部的互换

比如，不同品牌的PD-1抗体之间的互换，或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换，国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。

坦率地说，基于目前的循证数据和临床经验，对于绝大多数病友而言，单纯进行PD-1抑制剂内部的互换，并不能提高疗效。

但是，的确存在用某一个PD-1抗体无效，换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例，这类极端案例发生的部分原因，是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体，学术界称之为“抗药抗体”，目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。

因此，一种PD-1抑制剂使用后无效，盲目地更换为另一种PD-1抑制剂，并不可取。

PD-1与CTLA-4轮换

PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来试一试CTLA-4抗体，或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体，这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。

尤其是PD-1抑制剂治疗后，肿瘤明显缩小，过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友，身体里的肿瘤对免疫治疗，某种程度上讲，是敏感的，是有响应的。

PD-1抑制剂耐药后，换成CTLA-4抗体，或者换成双免疫治疗，对于没有其他更好选择的部分病友而言，是一种值得推荐的尝试。而且，这方面临床试验数据正在不断积累中。

近期，还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题：用CTLA-4抗体副作用太大，无法耐受，想换成PD-1抗体，会不会副作用还是无法耐受？毕竟都是免疫治疗。

也有人咨询反过来的情况：用PD-1抗体副作用太大，无法耐受，想换成CTLA-4抗体，原来出现的副作用会不会再次出现？

这是一个非常有趣的问题，国外的专家还真研究过。

来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来，全法国19家大型医疗机构的相关数据：56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应，后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友，纳入了研究。

改用PD-1抗体后，36%的患者再次出现免疫相关不良反应，21%（12个）的患者出现的3-4级较为严重的不良反应，其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的，等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过，经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗，所有发生严重不良反应的患者，都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。

总体而言，对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者，换用PD-1抗体总体安全性是可控的，疗效也还不错，但是需要密切观察，重视严重不良反应发生的蛛丝马迹，及时果断处理。

PD-1治疗失败，会不会干扰

其他传统药物的疗效？

PD-1抑制剂单药或者联合治疗，越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗，这本身是一件好事，代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是，总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感，治疗失败的案例时有发生。

那么，首选了PD-1抑制剂治疗，万一治疗失败，会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢？

事实上，这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过，PD-1治疗失败的患者，再接受化疗或者再接受放疗，疗效不仅不打折扣，似乎还能一定程度增加敏感性。近期，又有研究显示，PD-1治疗失败后，也不会干扰后续靶向药的疗效。

美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者：64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗，还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。

这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后，尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼（XL184）。

结果显示：客观有效率为36%，控制率为79%；中位中生存时间为13.1个月，中位无疾病进展生存时间为6.5个月。

这一串数据，基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说，PD-1抑制剂治疗，并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。

前列腺癌：PD-1抗体联合

恩杂鲁胺，客观有效

PD-1抗体治疗实体瘤，一路高歌猛进，已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。

但是，前进的道路上有几个难缠的拦路虎：一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前，对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者，免疫治疗还尚未获得根本性的突破。

不过，近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。

一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者，接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。

结果显示：5名患者PSA下降超过50%，12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小，起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。

下图是3个治疗成功的典型案例：治疗后，不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶，都出现了明显的缩小甚至消失。

参考文献：

[1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of Recurrence ofToxic Effects After Immune-Related Adverse Events of Ipilimumab in PatientsWith Metastatic Melanoma. JAMA Dermatol. 2020 Jul 15. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.2149

[2]. Aphase II single-arm study of pembrolizumab with enzalutamide in men withmetastatic castration-resistant prostate cancer progressing on enzalutamidealone. J Immunother Cancer. 2020 Jul;8(2):e000642. doi: 10.1136/jitc-2020-000642.

[3]. Activityof cabozantinib after immune checkpoint blockade in metastatic clear-cell renalcell carcinoma. Eur J Cancer. 2020 Jun 26;135:203-210. doi: 10.1016/j.ejca.2020.05.009

封面图来源：摄图网

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本文仅供医学药学专业人士阅读

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