这个TMB“有点慌”：PD-1抗体再次获批不限癌种适应症，真的靠谱吗？

PD-1新适应症：TMB大于10，不管什么肿瘤，都能用，真的吗？

 

上个月，美国FDA加速批准PD-1新适应症：肿瘤突变负荷高（TMB大于10突变/百万碱基）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。

 

 

简单来说：不管什么肿瘤，只要TMB大于10（F1平台），之前的疗法耐药或进展后，都可以使用。

 

跟以往大家疯狂点赞的画风不同，该批文一出，一些国外肿瘤医生开启了“质疑模式”：FDA这么做合适吗？患者真能获益吗？TMB大于10的定义适用于所有肿瘤吗？又要来一个氯喹吗？

 

 

 

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大家争论的焦点主要有两个：鉴于临床数据的局限性，患者是否真能获益？TMB大于10，所有肿瘤都能用，是否太过武断？

 

1

高TMB患者

临床数据到底如何？

 

FDA是基于一个代号为Keynote-158的临床试验数据批准的该适应症，关于该临床试验的设计和具体临床数据如下。

 

临床设计：招募700多位晚期癌症患者，使用PD-1抗体K药进行治疗，200mg 三周一次；所有患者进行TMB和MSI检测，根据检测结果分为三组：高TMB组、高TMB非MSI-H组、非高TMB组。

 

2019年9月底，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，Keynote-158临床试验公布了各组的临床数据。

客观有效率（ORR）方面：高TMB组的ORR高达30.3%，高TMB非MSI-H组ORR为27.1%，而非高TMB组的ORR只有6.7%。

总生存期方面：高TMB组和非高TMB组的中位生存期分别为11.7月和13.0月。

 

所以，高TMB患者使用PD-1治疗的客观缓解率显著提高（30.3% VS 6.7%），但并未转化为生存期获益（11.7月 VS 13月），这不符合“PD-1抗体一旦有效就有可能长期生存”的人设。

 

因此，有医生提出第一个质疑：目前的数据，不能说明PD-1给高TMB患者带来生存获益，还需要更多的临床数据。

 

除了临床数据，还有该适应症的临床适用范围。仔细看一下高TMB的患者的癌症类型，具体如下图。102位患者中：小细胞肺癌34位、宫颈癌16位、子宫内膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道：

○ PD-L1抗体（I药、T药）+化疗已被批准用于晚期小细胞肺癌一线治疗；

○ FDA已经批准K药二线用于PD-L1阳性的宫颈癌患者，客观缓解率15%；

○ K药+仑伐的王炸组合也被批准用于晚期子宫内膜癌，客观缓解率38.3%。

 

所以，在这些晚期患者已经有免疫治疗药物选择的时候，这个TMB的适应症到底如何在临床中使用，也是医生和患者需要考虑的问题。也是基于此，有医生提出第二个质疑：仅通过9种癌症类型102位患者的数据，就将适应症扩大到所有癌症患者，是否太过激进？

 

对此，一位国外医生很直接：TMB大于10的结直肠癌患者，PD-1无效，FDA的这个审批反而会误导医生选择正确的治疗方法。

 

2

TMB大于10

这个标准合理吗？

 

这是争议最大的地方。将TMB大于10适用于所有癌症类型，有“一刀切”的嫌疑。

 

简单来说：TMB反映了肿瘤细胞发生基因突变的数量，TMB越高意味着肿瘤细胞发生的基因突变越多，反之亦然。

 

在FDA的批文中^[4,5]，高TMB定义为：大于10突变/百万碱基，检测平台为Foundation One，适用于所有实体肿瘤。那么，这个10的设置是否合理？

 

 

随着免疫治疗的普及，TMB的研究也越来越多，大家得出两点基本事实：

 

【1】不同的癌症类型，TMB可能相差1000倍，从0.1-100Mb1,2。总体来说，儿童肿瘤的TMB最低，而恶黑、肺癌、膀胱和胃癌的TMB较高。

不同类型癌症的TMB范围如下：

 

【2】针对某一特定癌症，患者的TMB越高，PD-1起效的可能性越大。

下图这项研究收集了1662位使用免疫治疗药物的患者数据^[3]，定义TMB前20%为高TMB组，他们发现在大部分癌症类型中（除了脑胶质瘤），高TMB组的生存期比低TMB组有延长的趋势。但是，不同癌症类似TMB前20的数值相差很大，最高的是结直肠癌，高达52.2Mb。这也证明了第一点事实。本文的作者在文章中清楚的写到：不同癌症类型的TMB差异很大，可能不存在一个统一的TMB值来区分免疫治疗获益的患者群体。

 

 

也正是基于以上两个事实，医生提出来了第三个疑问：TMB在不同癌症中的差异这么大，FDA简单粗暴的定义TMB大于10适用于所有癌症类型，是否太过武断？

 

举个例子：国际足联突发奇想，要在世界范围内选拔一批明星球员，组成足球全明星队伍。而选拔要求却只限定必须身高1米7以上的运动员。于是，数个“金球奖”得主梅西梅球王落选了，而篮球明星姚明却入选了足球全明星队伍。

这样的标准，似乎不太合适。

 

 咚咚提醒 

① 预测PD-1抗体疗效，TMB是一个有用、不完美而且争议不断的指标。TMB越高代表肿瘤突变越多，就有更大的概率产生异常的蛋白质，更容易被免疫系统识破和追杀，因此这类病人更容易从免疫治疗单药中获益，这个理论是合理的。

但是，免疫系统的神奇之处在于，可能“基因突变的质量要比数量更重要”，TMB反应了数量，不能反应质量。去年世界肺癌大会，有一个TMB与PD-1疗效的专场，Checkmate和Keynote系列的临床试验数据并没有达成统一的结论。一锅粥，省略一万字，看第一句话就够了。

② 总体来看，FDA基于102人的临床数据，利用10作为阈值，将TMB扩展到全癌种，多少有些操之过急。以结直肠癌为例，TMB整体比较高，这个批文会给相关患者和医生造成一些困扰。

③ 提醒国内癌症患者，国内TMB检测标准可能和国外的F1不太一样，大家切勿“生搬硬套”，TMB大于10这个指导标准毕竟存在争议，多多和主治医生沟通治疗方案。

 

 

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参考文献：

[1]. Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415-421, doi:10.1038/nature12477 (2013).

[2]. Lawrence, M. S. et al. Mutational heterogeneity incancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499, 214-218,doi:10.1038/nature12213 (2013).

[3]. Samstein, R. M. et al. Tumor mutational load predictssurvival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 51, 202-206,doi:10.1038/s41588-018-0312-8 (2019).

[4]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors

[5]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf