随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展，越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处：前不久，笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友，寒暄起这七八年来的心路历程，实在是满满的感动。
不过，几家欢乐几家愁，临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者，对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者，接下来怎么办？这是国内外研究的热门问题。
事实上，解决的方案很多，其中一个近年来不断被重视的答案是：尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药。这两种思路，都有不俗的数据。
近期，波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。
116例患者中有12例患者携带有BRAF突变，其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组，接受了Y药单药治疗。
结果显示：2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定，抗癌控制率为42%。
这个数据，基本和初治的晚期恶性黑色素瘤，接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说，之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，再接受Y药治疗，似乎不影响Y药本身的疗效。
PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药，除了用Y药单药治疗外，也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。
今年美国临床肿瘤学年会上，就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据：一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价：
5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定，抗癌有效率为31.2%，抗癌控制率为49.2%，中位的疗效维持时间为18.5个月。
此外，由于Y药的剂量是1mg/kg，4周一次，相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量，因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的：3级不良反应发生率为26%，而4级不良反应发生率为1%。
比如，近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例：一名46岁男性确诊左肾癌，做了肾癌根治术后3个月就复发了，复发后接受了O药治疗，肿瘤明显缩小，但是好景不长，疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的，考虑病人对免疫治疗还是敏感的，因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗，Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小，而且疗效一直维持。
下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况：腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤，均大幅度缩小。
从上面展示的数据，大家可以看出，PD-1抑制剂单药治疗失败后，用Y药单药或者双免疫治疗（PD-1联合Y药）都有一定的机会逆转耐药，实现肿瘤缩小和疗效长期维持。
那么，到底是Y药单药就够了，还是双药联合更好呢？双药联合的副作用和花费，肯定比单药更大；而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了，PD-1还有必要继续留着么？
今年的美国临床肿瘤学年会上，另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，分成2组，一组162名患者接受单纯的Y药治疗，另一组193名患者接受双免疫治疗，这355名患者中：
● 有230名患者是原发耐药患者，也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人；
● 另外有81名患者是继发性耐药的患者，也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。
结果显示：接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%，疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月，18个月的生存率分别是53%和25%。
这一长串数据，均提示一个共同的结论：PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，用双免疫治疗进行逆转，比单用Y药更好。
[1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584. doi:10.1136/jitc-2020-000584.
[2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in Sequential Treatment of MetastaticMelanoma Patients – Real World Evidence.AdvMed Sci 2020 Jun 15;65(2):316-323. doi:10.1016/j.advms.2020.05.005
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