提起PD-1抑制剂，大家第一个反应一定是：“抗癌神药”。
确实如此，PD-1抑制剂诞生以来，在肿瘤治疗领域刮起了一阵“免疫风暴”，横跨数十个癌种都实现了从前不敢想象的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”。
而关于它的副作用，我们总是轻描淡写的一笔带过：PD-1抑制剂的副作用相比化疗而言大幅降低。
PD-1抑制剂可能存在免疫性疾病、皮肤反应、恶心、呕吐、乏力等一系列副作用，总的来说产生严重副作用（3-4级副作用）的概率并不高，不超过10%。但副作用同样是PD-1用药过程中非常重要的一个部分。
比如说，PD-1抑制剂存在一些奇葩“副作用”，我们应该如何分辨，以及副作用的出现可能带来疗效的提升！
今天，我们就来盘点一下PD-1抑制剂的那些奇葩“副作用”。
1
一头乌黑秀发，PD-1抑制剂
可以让“白发转黑”
在“咚咚肿瘤科”App中，我们关注到这样一条留言：
图片来源：咚咚肿瘤科App
PD-1抑制剂竟有让头发转黑的功效？确实如此，我们在世界顶级杂志《JAMADermatology》中，找到了这样的临床报道。
PD-1抑制剂会导致病人发色改变、重返青春。此外，这批出现发色改变的病人普遍使用PD-1抑制剂有疗效。
以下是两位病友用药前后，头发的颜色变化，有图有真相：
这是一组14位晚期肺癌患者，均接受过PD-1抗体或PD-L1抗体治疗，平均年龄为64.9岁；其中13位病友出现了几乎全部头发的“转黑”，另外1位病友在1头白发中出现了部分的黑发。
更重要的是，14位出现头发颜色改变的晚期肺癌病友，有8位病友疾病缓解，5位病友疾病稳定，只有1位病友出现了疾病进展——有效率57.1%，疾病控制率92.8%。
同样是在“咚咚肿瘤科”App中，我们发现了关于另一条关于PD-1抑制剂的奇葩“副作用”：患者个头长高了！
关于PD-1能否帮助患者个头“长高”，我们目前尚未找到相关临床案例证实它的出现是否为普遍的现象，又或是PD-1抑制剂治疗后肿瘤骨转移得到治疗，患者能够挺得起腰来。
但PD-1抑制剂作为我们体内免疫系统的“刹车”调节剂，可能存在的功效我们仍未能清楚的认识到，对于这个案例的报道，我们也将持续关注。
3
皮肤副反应，发生的越厉害
PD-1疗效越好
相比上面两个较为奇葩的副作用而言，PD-1抑制剂出现的皮肤副反应可以说相对更常见一些。从严重到轻微通常会出现：白癜风、皮疹、瘙痒。
同样是在世界顶尖杂志中，我们发现了一篇关于PD-1抑制剂皮肤副作用研究的论文。
2019年8月18日，顶级杂志《JAMAOncology》刊登了一项关于PD-1抑制剂相关皮肤毒性与晚期黑色素瘤预后相关性的回顾性研究结果。这个研究对318例晚期黑色素瘤患者接受PD-1单抗单药治疗的效果进行了汇总，结果非常有意思：
● 发生皮肤副作用的患者，生存期更长。中位生存时间为1691天，而没有发生皮肤副作用的患者，中位生存时间仅有526天。（生存时间差异几乎为3倍）
● 不同的皮肤副作用，患者的总体预后不同。其中，出现严重副作用的皮肤白癜风症状生存期最长，近80%患者生存期超过2500天；出现皮疹的患者次之，约50%的患者生存期超过2500天；而仅出现瘙痒的患者只有不到30%的患者能获得相似的效果。
● 副作用发生时间同样影响PD-1的疗效。在经过PD-1治疗后3个月发生皮肤副作用的患者，能拥有最长的生存期。
● 即便是接受过低剂量激素治疗PD-1抑制剂副作用的患者，也并不会影响PD-1抑制剂的疗效。文章对未接受、局部接受和全身接受皮质类固醇治疗的患者进行了对比，发现三组患者的临床结局并没有受到到皮质类固醇给药的明显影响。
PD-1这些奇葩的“副作用”究竟是如何发生的，具体的原因我们目前仍不得而知。但是，这个角度深入研究下去，或许会发现更多PD-1副作用与PD-1疗效间的联系。或许“他山之石，可以攻玉”，可以凭借类似的研究，揭开PD-1抑制剂耐药之谜，并开发相应的解决之道——天下之大，无奇不有，谁知道呢！
[1]. Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol. 2017 Jul 12. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.2106
[2]. Xing L, Dai Z, Jabbari A, et al. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nat Med. 2014 Sep;20(9):1043-9
[3]. Song J, Song A, Palmares T, Song M, Song H. Ruxolitinib found to cause eyelash growth: a case report. J Med Case Rep. 2017 Jul 12;11(1):189
[4]. Jesse M. Zaretsky, Angel Garcia-Diaz, Daniel S. Shin, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2016 September ; 375(9): 819–829
[5]. Johnson DB, Chandra S, Sosman JA. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity in 2018. JAMA. 2018;320(16):1702-1703.
[6]. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2017;35(7):785-792.
[7]. Wu J, Lacouture ME. Pruritus Associated with Targeted Anticancer Therapies and Their Management. Dermatol Clin. 2018;36(3):315-324.
[8]. Henry T, et al. Association of Anti–Programmed Cell Death 1 Cutaneous Toxic Effects With Outcomes in Patients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol. 2019;5(6):906-908.
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