免疫治疗继续向前！“局部晚期”肺癌患者迎来治愈良药

左右为难的III期患者更需关注

2015年我国新发肺癌病例约为73万，在肺癌的病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%~85%，其中约30%的NSCLC患者在确诊时已达到Ⅲ期，大多失去最佳手术治疗时机，但是依然有一线治愈机会。所以III期患者处于一个左右为难的境地，不早不晚，治疗上既不像早期那样可以一切了之，也不像晚期有花样翻新的各种靶向治疗、免疫治疗。少数III期患者可以手术，而不可手术的III期患者只有放化疗这个选择。目前不可手术的III期NSCLC的标准治疗是同步放化疗（CCRT），治疗后的5年生存率15%左右，20-30%患者在CCRT后会出现进展，很多患者因为不耐受只能选择疗效稍差的序贯放化疗，甚至直接并入晚期治疗。

当然III期患者毕竟不是有远处转移的晚期患者，接受规范治疗后依然有治愈的希望，而免疫维持治疗的引入则增加了患者治愈的机会。

Ⅲ期肺癌始迎曙光

一项名为PACIFIC的III期临床试验是首个为不可手术III期NSCLC患者提供更多“可愈”希望的免疫治疗研究，凭借其重磅数据，度伐利尤单抗（I药）目前已经成为这个阶段的患者在CCRT治疗后维持治疗的标准方案。

试验招募了713位不可手术切除的III期NSCLC患者，而且是CCRT治疗获益的患者。以2：1的比例分入I药组和安慰剂组，使用12个月的维持治疗。试验结果显示，I药维持治疗的中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月，而安慰剂组只有5.6个月，I药维持治疗的中位OS仍未达到，3年OS率达到57%，而安慰剂组的中位OS为29.1个月，3年OS率为43.5%，安慰剂组的生存数据基本反映了当前Ⅲ期不可切除NSCLC治疗的现状，这提示I药维持治疗有望大幅度提高不可手术Ⅲ期NSCLC的5年生存率。

I药是目前唯一获批用于不可手术III期NSCLC维持治疗的免疫治疗药物，已经在美国、中国、欧洲等多个国家和地区上市，也写入NCCN/CSCO等肺癌指南推荐。

PACIFIC研究打破了近20年来不可切除Ⅲ期NSCLC根治性同步放化疗治疗疗效的瓶颈。同时，临床医生们还在进行更多的探索，让更多肺癌患者享受免疫治疗的获益。

不可手术III期NSCLC免疫治疗再提前

刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO20）线上会议中，默沙东首次公布了一项名为KEYNOTE-799的II期临床研究的初步分析，不止将“打击“对象提前到III期NSCLC，更是将免疫治疗提前用于同步放化疗阶段，再用免疫治疗维持；客观缓解率高达67%，而且缓解时间长，安全性好，有望进一步提高III期肺癌的治愈可能。

试验招募了216位不可手术切除的III期NSCLC患者，A组接受K药+紫杉醇+卡铂+放疗，B组接受K药+培美曲塞+顺铂+放疗，两组都是同时接受K药+CCRT，再用1年的K药维持治疗。试验结果显示A组客观缓解率（ORR）高达67.0%，完全缓解率（CR）为2.7%；B组ORR达到了56.6%，CR为3.8%；两组的中位反应持续时间（DOR）均未达到，90%以上的患者的反应持续6个月或更长时间。同时，K药+CCRT的安全性与之前的研究基本一致，3级及以上肺炎不良反应发生率分别为A组8.0%和B组5.5%，在预期范围内。

这次的KEYNOTE-799让免疫治疗覆盖了更多III期NSCLC患者，更早应用免疫治疗提高ORR，探索联合不同化疗方案在III期NSCLC应用的疗效和安全性；且最重要的是验证了K药联合CCRT的安全性，人们对将免疫治疗提前到CCRT阶段的主要顾忌是不良反应，尤其是肺炎，KEYNOTE-799研究中严重肺炎的发生率在预期之内。

继续向前，未来可期

公开的官方资料显示，除了KEYNOTE-799研究展示的K药联合CCRT治疗III期NSCLC的可能性，III期NSCLC免疫治疗的探索还在不断向前，目前一项名为KEYLYNK-012的III期临床研究（NCT04380636）正在开展中，也是K药联合CCRT，后续1年的K药+安慰剂维持，或者K药+奥拉帕利（PARP抑制剂）联合维持，对比目前的维持治疗标准方案：单纯CCRT后1年的度伐利尤单抗维持，以期在未来探索最适合III期患者的免疫疗法。

对于患者来说，“活下去”是最迫切的希望！回顾过去，IV期（晚期）NSCLC的5年生存率仅为5%左右，K药的一线使用将这一数字提高到23.2%。而不可手术III期NSCLC接受CCRT后的5年生存率仅约15%，这意味着免疫治疗在III期NSCLC的治疗上大有可为，KEYNOTE-799和KEYLYNK-012研究向III期NSCLC发起冲击，50~70%的客观缓解率，长达半年以上的缓解时间，令人期待，希望能让更多的患者，更早用上免疫治疗，获得更大的治愈可能！

参考文献：

[1]. 原发性肺癌诊疗规范（2018版）

[2]. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）

[3]. GrayJE, et al. Brief Report: Three-year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncology. 2019

[4]. Phase II study of pembrolizumab (pembro) plus platinum doublet chemotherapy and radiotherapy as first-line therapy for unresectable, locally advanced stage III NSCLC: KEYNOTE-799. https://meetinglibrary.asco.org/record/185983/abstract