2020消化道肿瘤年中总结：免疫靶向在食管癌，胃癌，肠癌和肝胆肿瘤汇总！

2020 CSCO食管癌治疗指南将将免疫治疗列为晚期食管鳞癌二线及以上的标准治疗。其中，中国自主创新药——卡瑞利珠单抗被列为Ⅰ级专家推荐方案（1A类证据）；帕博利珠单抗同为Ⅰ级推荐，但限于CPS≥10人群（1A类证据）；纳武利尤单抗为Ⅱ级推荐（2A类证据）。

该推荐是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果。

ESCORT研究是在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究。共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，随机分为卡瑞利珠单抗组（n=228例）和化疗组（n=220例）

结果显示

1)与化疗相比，卡瑞利珠单抗组患者的中位生存期OS可显著延长近2个月（mOS，8.3个月对6.2个月），降低死亡风险近30%，客观缓解率ORR提高3倍以上（ORR，20.2%对6.4%），延长应答持续时间（DoR，7.4个月对3.4个月），并且无论PD-L1表达状态，食管鳞癌患者相比化疗都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2（19.3%对39.5%）。

在研究方案上，ESCORT研究也充分考虑了中国食管鳞癌晚期一线治疗多采用紫杉醇治疗，二线化疗对照药物上选择多西他赛或伊立替康，更适合中国的临床实践。综合以上所述，新版指南发布会上专家们表示，ESCORT研究堪称中国食管鳞癌免疫治疗的里程碑研究。

该推荐是基于KEYNOTE-181试验结果：PD-L1阳性食管癌患者的OS从6.7个月提高到9.3个月，死亡风险相对下降了31%（HR 0.69）。KEYNOTE-181试验中国患者数据显示，PD-L1阳性的中国食管鳞癌患者，OS从化疗的5.3个月提高到了12个月，死亡风险相对降低了66%，12个月生存率从16%提升到53%。

所以K药已经获得了在食管癌治疗方面的权威指南双I级推荐：

1) 2020 CSCO食管癌治疗指南推荐，列为I级专家推荐IA类证据（指南的最高级别）

2) 2020 NCCN食管及食管胃结合部肿瘤治疗指南的唯一推荐，列为I级专家推荐2A类证据

分析378例EGFR-TKI经治患者的TTF数据，与阿法替尼用于初治患者相似，复合突变的患者（中位TTF 5.8个月；95%CI：3.4-8.9；图C）TTF最长，尤其是存在“主要罕见突变”的患者（中位TTF 9.3个月，95%CI：2.2-NR；图D）。值得注意的是，17.5%的EGFR-TKI经治患者使用阿法替尼治疗超过1.5年。

该推荐是基于ATTRACTION-3研究，纳武利尤单抗对419例晚期食管鳞癌患者的治疗降低死亡风险23%，改善中位OS 2.5个月。新版指南发布会上，有专家表示，ATTRACTION-3入组的患者中并未包含中国患者，基于前文所述，中国与其他国家的食管癌患者存在诸多差异，因此，纳武利尤单抗能否让中国患者有同样的获益，还需要更多数据证实。

5月14日，信达生物制药和礼来制药共同宣布：双方共同开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液，以下简称信迪利单抗）在一项用于晚期食管鳞癌二线治疗的随机对照II期临床研究（ORIENT-2）中达到预设的主要研究终点，该研究被ASCO收录（摘要号：4511）本研究共入组190例受试者，按照1:1随机入组，分别接受达伯舒®（信迪利单抗注射液）或研究者在紫杉醇或伊立替康中选择的治疗药物进行治疗。 

结果：1) 中位OS：信迪利单抗组明显高于化疗组（7.2m vs. 6.2m，危险[HR] 0.70，P = 0.034）。在信迪利单抗组中，低NLR（＜3）的患者的中位OS（HR 0.54，P = 0.019）比高NLR显著更长。

2) ORR：与化疗相比，信迪利单抗的客观缓解率（ORR）更高，分别为12.6％和6.3％，其中PD-L1≥1%的患者，信迪利单抗 vs  化疗为20.2％对0％，对PD-L1≥10%的患者，信迪利单抗 vs  化疗为35.7％对0％。

3) 中位缓解持续时间DOR更长，信迪利单抗 vs 化疗为8.3m vs 6.2m。

4) 不良事件发生率，信迪利单抗低于化疗，其中任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.3％vs. 90.8％，3-5级的发生率为20.2％vs. 39.1％。

化疗和靶向治疗带给胃癌患者的获益有限，免疫治疗或可进一步突破瓶颈。权威指南目前没有关于胃癌一线和二线的免疫治疗推荐，目前免疫单药多用于三线或以后使用。对于HER2阳性胃癌，抗HER2+化疗+免疫治疗是一个非常值得尝试的方向。免疫联合抗血管生成药物也是目前的研究热点，但需要更多前瞻性的大数据支持。

基于ATTRACTION-2研究，今年3月份，O药获批用于治疗晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌，成为在华获批的第三个适应症。ATTRACTION-2研究是在日本、韩国和台湾地区进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入493例至少两种化疗方案耐药或不耐受的不可切除经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）患者。 

结果显示，纳武利尤单抗治疗组较安慰剂组中位总生存（OS）显著延长（5.26个月 vs  4.14个月），12月OS率分别为26.2%和10.9%。ATTRACTION-2研究2年随访数据显示，纳武利尤单抗治疗组生存期优势继续保持，两年生存率为安慰剂组的3倍多（10.6% vs 3.2%）。值得注意的是，经过2年的延长随访，纳武利尤单抗治疗组中出现了3例完全缓解（CR）患者。

在DS-8201的1阶段试验中，晚期HER2+胃癌患者中，客观反应率为43.2%，中位PFS为5.6个月。基于此，2期临床研究DESTINY-Gastric01，一项DS-8201治疗HER2表达的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的开放标签，多中心，随机的，2期研究开展。研究纳入了既往中位治疗2线疾病进展的HER2阳性的晚期胃癌及胃食管结合部肿瘤，44.4%的患者接受了3线治疗，所有患者均接受了抗HER2治疗。入组患者以2：1分组到DS-8201组（125例）或PC化疗组（62例）。

结果显示：DS-8201治疗的患者客观缓解率为51.3%，（包含11例完全缓解和50例部分缓解），对比接受PC治疗的患者客观缓解率为14.3%；确认的客观缓解率为42.9% vs 12.5%；疾病控制率为85.7% vs 62.5%，中位反应时间为11.3 vs 3.9 月；中位PFS为5.6 vs 3.5 月。使用DS-8201治疗的患者OS明显持续很久；中位OS为12.5 vs 8.4 个月。基于该研究的ASCO披露，FDA同步授予了突破性疗法称号。为多线耐药后的HER2阳性胃癌患者提供高效的解决方案。

K药被美国NCCN指南和FDA批准用于二线治疗MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复缺陷）胃癌患者，以及三线治疗PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的胃腺癌患者，目前K药在中国已上市，但尚未批准胃癌治疗适应症。

近日，国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102）再爆胃食管癌一线HER2治疗新方案——K药（派姆单抗）+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果：显示mOS达 27.3 个月之久，且DCR达100%，ORR达97%，不得不说该方案为HER2阳性患者带来了新希望。

KEYNOTE-061研究是一项比较了帕博利珠单抗（K药）对比紫杉醇治疗铂类和氟尿嘧啶一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者疗效的全球3期研究。本次ASCO汇报了2年的随访数据（截止日期：2019年10月7日，摘要号4503）。

结果：

1) 在PD-L1阳性患者中，对比紫杉醇，K药延长了OS，但PFS组之间无明显差异。

2) 针对PD-L1≥10%，K药组的ORR较高，DOR则更长。

3) 在整个人群中，K药的药物相关不良事件（AEs）少于紫杉醇（53％比84％）。

虽然在三线治疗中取得了成功，但免疫药物用于胃癌的一线治疗中，目前结果却不尽人意。

除了PD-1类药物，目前也有PD-L1类免疫药物在胃癌患者中进行临床研究。比如正在进行的，代号为JAVELIN Gastric 100试验中，比较了PD-L1抑制剂阿维鲁单抗联合治疗与持续化疗在胃癌一线治疗中的疗效，对其结果我们拭目以待。

自从发现MSI-H/dMMR为肠癌免疫治疗的标志物以来，肠癌免疫治疗的研究开展得如火如荼。帕博丽珠单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）都可以单独用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期结直肠癌患者，如何提高客观缓解率，使更多的患者能从中获益，我们看今年ASCO-GI中的一篇报道：

本次会议更新了checkmate 142 II期临床研究的随访结果，纳武单抗联合低剂量伊匹木单抗治疗一线mCRC患者有显著疗效，客观缓解率约为60%，84%的患者接受治疗后肿瘤缩小；3/4级以上不良反应率低于20%，显示出很好的耐受性。

DESTINY-CRC01研究是一项DS-8201治疗HER2表达、RAS-野生型结直肠癌的2期，开放标签，的多中心研究，入组患者均接受过至少2线治疗方案出现进展，接受每三周一次DS-8201 6.4mg/kg治疗。为了尽可能细致分析，研究患者被分为3组，A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;  B: IHC 2+/ISH2;  C: IHC 1+。

在数据截止日，78例患者接受了DS-8201治疗。中位年龄为58.5岁，52.6%患者为男性，89.7%患者有左结肠或直肠癌；先前方案的中位数为4；所有患者之前都接受过伊立替康治疗。中位治疗反应为3.5个月；38.5%患者继续DS-8201治疗。确认的ORR在队列A（HER2阳性）为45.3%，包括1例完全缓解，23例部分缓解。既往接受过抗HER2治疗的患者的客观缓解率为43.8%。疾病控制率为83.0%；中位PFS为6.9个月；中位OS未达到。队列B或C未观察到反应。总体上，DS-8201 6.4  mg/kg ,每3周一次，在HER2表达的结直肠癌患者标准化治疗方面显示了非凡的活性，安全性与之前的结果一致。45.3%的后线有效率也非常地漂亮！

本研究纳入27例高TMB的mCRC患者，高TMB定义为≥9 Muts/Mb，且均为MSS型。患者接受帕博丽珠单抗治疗，直至肿瘤进展。结果显示客观缓解率为11%，mPFS为9.3周，mOS为51.9周，OS超1年以上的比例为45.6%，安全性良好。由于超过半数（78%）的患者都接受过3线以上治疗，所以也给MSS型mCRC患者带来新的期望。

肠癌患者发生MSI-H/dMMR突变的概率只有13%-14%，大部分患者还是MSS/pMMR的患者，所以最近肠癌的免疫治疗进展集中在这部分难治性人群中。

2020年4月28日，JCO杂志发布了该项研究的最新数据。该研究中结直肠癌组患者使用瑞戈菲尼联合纳武单抗，客观缓解率高达36%（除1例外，均为MSS型），mPFS为7.9个月，mOS未达到，PFS达1年以上的比例41.8%，OS达1年以上的比例为68.0%。受试患者多数（80%）接受过3线以上治疗，如此好的治疗效果令人欣喜！

三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，但瑞戈非尼联合O药后线治疗MSS型CRC客观缓解率可达到33.3%。

D+T组合疗法治疗mCRC的研究入选了2020年ASCO的口头报告，该研究是一项单臂验，计划入组57名患者，接受mFOLFOX6(6周期)联合德瓦鲁单抗(150mg/q2W)和tremelimumab (75mg/q4W)治疗。主要终点是6个月的无进展生存率。

此次更新的数据表明，5例CR、5例PR和4例SD，中位PFS尚未达到，6个月无进展生存率为62.5%（10/16）。不良事件包括虚弱(81.25%)、神经病变(87.5%)、腹泻(56.25%)和中性粒细胞减少(62.5%)。3/4级不良事件包括虚弱(18.75%)腹泻(12.5%)中性粒细胞减少(50%)和血压升高(25%)。多数不良事件与化疗有关。

A+T联合方案在2020年V1版NCCN指南中首次正式出现，作为1类推荐，用于肝癌患者的一线治疗。IMbrave150试验共纳入了501例既往未接受过系统性治疗的HCC患者，所有患者随机分组，分别接受A+T或索拉非尼单药治疗。

结果显示A+T组合一年OS率可提升至67.2%，中位PFS延长两个月（6.8 m vs 4.3 m），ORR高达两倍之多（27.3% vs 11.9%），DCR达73.6% vs 55.3%

ORR：27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1）;A+T组共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）

DCR：73.6% vs 55.3%

DOR：≥6个月的患者比例为87.6% vs 59.1%

值得注意的是，这项研究也公布了中国亚组的数据。中国亚组患者OS为NE vs 11.4m（HR=0.44），患者6个月生存率达到87%，疗效比试验整体人群更出色！

K药+仑伐替尼组合疗法已获FDA突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。该项获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。在即将召开的2020 ASCO的壁报讨论中，也更新了该项研究的临床数据（摘要号：4519，壁报号：127）。

研究结果：中位OS：22.0个月(95% CI ,20.4~不可估计[NE])；中位PFS：9.3个月(95% CI, 5.6~9.7)；ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%

3月11日， FDA批准PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果，共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者, Child-Pugh评分为A5或A6，ECOG表现评分为0或1。这些患者随后以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。

其中A组（n=50）中的患者每3周使用O药1mg/kg + Y药3mg/kg一次，结果显示ORR为32%，CR为8%，PR为24%，OS为22.8个月远超B、C组（12.5个月、12.7个月）

该实验纳入39例转移性BTCs（胆道肿瘤）患者，其中33名(85%)曾接受过系统治疗(0-2线)。所有患者都接受O药（3mg/kg）和Y药（1mg/kg）治疗，每3周一次，共4次，之后接受O药（3mg/kg）每2周一次。

试验结果显示ORR达24%，mOS为6.1个月，mPFS为3.1个月，

该试验分析PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）一线治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组：

其中T300+D组中的试验结果最佳，mOS为18.7个月，ORR达其余治疗组的两倍之多（22.7%）我们不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的显著疗效。

D+T组合不但治疗HCC上的疗效显著，在胆道肿瘤中也不遑多让。其mOS达20.7个月的试验结果比目前的一线标准治疗GC（吉西他滨联合顺铂）方案11.7个月为患者争取到将近延长两倍的生存期！且ORR达73.3%，DCR为97.8%

我司也有幸接到了Durvaluamb相关的肝胆肿瘤相关试验，有兴趣的朋友可以点击原文报名

国内多家 PD-1 抗体药物也开始了与靶向药物联合作为一线治疗晚期肝癌方案，包括中山康方、信达生物、君实、基石、泽璟等。

国产PD-1单抗信迪利单抗联合不同剂量的IBI305一线治疗晚期肝细胞癌的研究也被ASCO收录，其中ORR高达33.3%，DCR高达83.3%。

我们平台最近也在开展免疫联合抗血管的临床招募，一项评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌（HCC)患者的单臂、开放、多中心、临床II 期研究。其中HLX10为国产PD-1单抗，HLX04为抗血管生成抑制剂，欢迎大家报名。

肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌的试验结果在今年最新的ASCO中被爆出（摘要号：e16602）。共纳入6例晚期HCC患者，均接受了6个周期HAIC（序贯给予奥沙利铂，亚叶酸，氟尿嘧啶）。

试验结果显示DCR达100%，其中PR按照RECIST评估，6例均为PR；而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR

该试验是一项开放，随机，多中心II / III期试验(ZGDH3)，旨在评估多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的安全性和疗效。共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉菲尼组（400mg，一天两次）。