头一无二丨一线 PD-1 单挑头颈部鳞癌

进入 2020，国内的免疫治疗「井喷式」爆发，即使已为 2020 上半年打上深深烙印的新冠疫情也无法阻挡免疫治疗「大军」在国内的大踏步前行。在 2020 年的前四个月就有四个 PD-1/PD-L1 单抗各获批一个适应证，包括单药三线治疗晚期胃癌，单药二线治疗肝细胞癌和单药二线治疗尿路上皮细胞癌，而这还只是一个开始。

2020 年，先有多个 PD-1 单抗宣布联合化疗一线治疗非鳞或鳞状 NSCLC 获得阳性结果，并递交国家药品监督管理局（NMPA）的上市申请，再有《CSCO 食管癌诊疗指南》鉴于 NMPA 可能很快将批准帕博利珠单抗（俗称「K 药」）和卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌的适应证，给予这两个 PD-1 单抗单药二线治疗的 I 级专家推荐，还有国内多个 PD-1 单抗的临床研究结果将亮相美国临床肿瘤学会 (ASCO）年会。 

在这个肿瘤免疫治疗正「百花齐放」的时代，不难看出免疫联合治疗将在一线治疗中占据主角位置，而 PD-1/PD-L1 单药治疗只能被「挤到」二线甚至三线治疗。

最具代表性的例子是纳武利尤单抗在成功拿下「国内首个获批」的宝座后成为 NSCLC 的标准二线治疗后，又相继于 2019 年 10 月和 2020 年 3 月分别获批单药二线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（HNSCC）以及单药三线治疗晚期胃癌。

虽然帕博利珠单抗在 2019 年 9 月 30 日获批单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）的 NSCLC 适应证，但在 K 药联合化疗一线治疗非鳞和鳞状 NSCLC 这两个适应证于同年获批并逐渐成为一线标准治疗的情况下，单药一线治疗的临床应用空间似乎也在被「挤压」，临床应用多限于 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%），或不耐受化疗的人群。 

然而，免疫单药一线治疗的「尴尬」命运有望在 2020 年迎来转机，其被隐藏的光芒很可能在头颈部鳞癌的一线治疗中获得绽放。

近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，帕博利珠单抗注射液（商品名：可瑞达^®）的一个新适应证上市申请被正式受理。

据悉，此次递交的适应证为 K 药一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。

2019 年 6 月 11 日， 美国 FDA 基于 3 期多中心、随机对照的 KEYNOTE-048 临床研究结果同时批准两个帕博利珠单抗一线治疗 HNSCC 的适应证：

欧盟和日本药品监管机构也基于 KEYNOTE-048 研究结果于 2019 年 11 月和 12 月相继批准帕博利珠单抗联和化疗，以及单药一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。

65% 的 HNSCC 会复发或转移，而对于局部复发的 HNSCC，再手术，放疗或两者联合的预后很差，与已出现远端转移的 HNSCC 相差无几；然而化疗的选择也非常有限，且预后不佳， 5 年生存率不到 5%。2008 年 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU（EXTREME 方案）一线治疗复发或转移性 HNSCC 在全球获批，已成为全球一线治疗 HNSCC 的标准^[1]。今年 3 月，西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU 的方案在国内也获批一线治疗复发或转移性 HNSCC。 

在 KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠单抗没有效仿其在晚期肺癌临床研究中选择与一线化疗方案作为对照，而是「更大胆」地直接选择靶向药物联合化疗药物作为 PK 对象^[2]。

KEYNOTE-048 研究入组了 882 例复发或转移性头颈部（口咽、口腔、下咽、喉）的鳞状细胞癌患者，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或 EGFR 靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗^[2-3]。

该研究针对 PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 和全体患者这 3 组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，并「一口气」设立了共计 14 个被安排统计学分析的主要研究假设。

研究结果显示，在 CPS ≥ 20 的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 14.8 个月（11.5～20.6）和 10.7 个月（8.8～12.8），HR = 0.58（95%CI 0.44～0.78），P = 0.0007，中位 OS 延长 4.1 个月，死亡风险降低 42%；24 个月的 OS 分别为 35.3% 和 19.1%。

在 CPS ≥ 1 的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 12.3 个月（10.8～14.3）和 10.3 个月（9.0～11.5），HR = 0.74（95%CI 0.61～0.90），P = 0.0086，中位 OS 延长 2 个月，死亡风险降低 26%；24 个月的 OS 分别为 28.9% 和 17.4%。

在总人群中，虽然帕博利珠单抗单药一线治疗仅显示非劣效于西妥昔单抗联合化疗组，但其联和化疗一线治疗方案却显示了显著优势：

❥  帕博利珠单抗单药与西妥昔单抗联合化疗组相比， 中位 OS 分别为 11.5 个月（10.3～13.4）和 10.7 个月（9.3～11.7），HR = 0.83（0.70～0.99），P = 0.0199。

❥  帕博利珠单抗联和化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 13 个月（10.9～14.7）和 10.7 个月（ 9.3～11.7），HR = 0.72（95%CI 0.60～0.87），P = 0.0034，中位 OS 延长 2.3 个月，死亡风险降低 28%。

帕博利珠单抗联和化疗组的肿瘤缓解率 ORR（CPS ≥ 20，42.9%；CPS ≥ 1，36.4%）与西妥昔单抗联合化疗组（CPS ≥ 20，38.2%；CPS ≥ 1， 35.7%）不相上下，虽然免疫治疗组的 CR（CPS ≥ 20，9.5% ；CPS ≥ 1，6.6%）要优于靶向药物组（CPS ≥ 20，3.6% ；CPS ≥ 1，3.0%）。

有意思的是，免疫单药组 16.9% 的 ORR 低于西妥昔单抗联合化疗组的 36.0%，但在显示疗效的患者中，持续应答时间（DoR）远超过靶向药物组，中位 DoR 达到 22.6 个月（1.5+～43.0+），是靶向药物组 4.5 个月（1.2+～38.7+) 的 5 倍，凸显了免疫治疗持久疗效的优势。 

在毒性方面，帕博利珠单抗单药组无论在所有不良时间、严重不良事件、不良事件导致死亡或停药的比例均显著低于西妥昔单抗联合化疗组。

帕博利珠单抗通过 KEYNOTE-042， KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 这三个一线治疗的 3 期临床研究结果，验证了其单药一线治疗 PD-L1 表达阳性 NSCLC，以及联合化疗一线治疗鳞和非鳞 NSCLC 的疗效和安全性，但在 HNSCC，显然，帕博利珠单抗通过 KEYNOTE-048 一个研究「一站式」完成了其在晚期肺癌实现的「壮举」。

KEYNOTE-048 研究的里程碑意义毋庸置疑，因为它开启了免疫单药和联合化疗一线治疗彻底「颠覆」复发和转移性 HNSCC 的治疗的历程，而 HNSCC 也同时「成全」了 PD-1 免疫检查点抑制剂：在帕博利珠单抗单药和联合化疗一线治疗让晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗彻底「变天」之后，它有望在复发或转移性 HNSCC 再度掀起「一线风暴」。

其实，答案已不重要，因为就像在晚期 NSCLC，无论是单药还是联合化疗，帕博利珠单抗一线治疗的「风暴」必定会「颠覆」国内的 HNSCC 治疗；目前它也很有可能为国内复发或转移性 HNSCC 患者带来长期生存的希望。

头颈部鳞癌是恶性化程度较高。据我国国内统计数据显示^[4]，2015 年新发病例数是 74,500 例左右，死亡病例数为 36,600 多例，占发病病例的一半左右。90% 以上的头颈部肿瘤为 HNSCC。