免疫治疗是近几年临床火热使用的抗癌新疗法，然而我们对PD-1/PD-L1单抗的机制和疗效还有太多的未知。对于肺癌患者好发的脑转移（发生率20%-65%），免疫药物效果究竟如何？一直以来都缺乏可靠的证据来验证。4月3日，在《柳叶刀》发表了PD-1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。究竟PD-1治疗脑转移肺癌患者疗效如何？速来看看。
K药治疗PD-L1阳性脑转移患者，颅内ORR达29.7%！
1.纳入人群：初治及经治的PD-L1阳性NSCLC患者，含EGFR突变，半数未做过放疗
这是一个在独立研究中心进行的双臂II期试验，纳入有至少一个大于5mm但是小于20mm脑转移灶的晚期NSCLC或黑色素瘤患者，接受K药治疗。此次研究结果报道了NSCLC全人群的数据。2014年3月31日至2018年5月21日期间，共纳入42例患者：队列1为PD-L1阳性患者，有37例；队列2为PD-L1表达未知的经治患者，有5例。8例患者（20%）有与PD-1疗效低有关的致癌变异，如EGFR、ALK或HER2突变。64%患者既往接受过系统性治疗。50%患者未针对颅内病灶进行过治疗（如放疗）。
2.颅内ORR为29.7%，起效时间快；颅内外反应可不一
结果显示，队列1中37例PD-L1阳性患者的颅内ORR（客观缓解率）为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解（CR），疗效超过了预设的成功标准。另外4例达到颅内疾病稳定（SD）。
所有脑转移的缓解都发生在第一次或第二次疾病评估扫描, 中位反应时间是1.8个月。11例达到缓解患者的颅内中位DOR（缓解持续时间）是5.7个月。截止到研究中上次核磁共振的时间，只有一位中枢神经系统应答者在大脑中有进展。 队列2中没有一个病人有脑转移缓解。
在队列1的37例患者中，总体（颅内和颅外都缓解）ORR为18.9%，颅外ORR为29.7%，颅外中位DOR为6.9个月。有6例患者出现颅内及颅外不一致的反应，只有颅内或颅外缓解的患者各3例。
所有反应不一致的患者都存活了6个月以上，2例（2/3）颅内进展但颅外缓解的患者存活了2年以上。
图A为患者颅内及颅外的疗效，图B为颅内外的缓解持续时间，图C为K药治疗时间及存活情况。
3.颅内病灶缓解时间可持久
中位随访时间为8·3个月。在队列1的37名患者中，31例患者疾病进展或死亡，中位PFS为1.9个月（下图A），post-hoc分析显示颅内PFS为2.3个月，33%患者的颅内无进展时间超过1年。中位OS（总生存期）为9·9个月（下图B），估计1年总生存率 40%，2年生存率为34%。
进一步分析显示，患者的PD-L1表达并不影响疗效及PFS，TIL（肿瘤浸润T细胞）的数量也不影响疗效、PFS及OS。研究者还分析了23个肿瘤活检在mRNA层面上的免疫情况，发现对K药治疗有效的患者有更多的促炎基因，包括关键效应分子及趋化因子如颗粒酶B、CXC修饰趋化因子9和10、颗粒溶素。
总结分析
首个前瞻性PD-1治疗脑转移的II期研究显示，K药对颅内病灶的疗效可观，有效率达到近30%，并且起效时间迅速（中位数不到2个月）。不过，颅内疗效的预测指标尚未知，并且颅内颅外的疗效可能不一致，这也是有待进一步大样本研究来进行探讨。对于脑转移NSCLC患者，既往的数据显示2年生存率只有14.3%，而K药治疗的2年生存率明显提高到34%，这样的结果非常令人鼓舞！说明K药治疗脑转具备一定的潜力。
除了K药，其他PD-1/PD-L1免疫类药物治疗脑转是否同样也有效？以下，小编从现有的回顾性研究或亚组分析来进行论述。
O药治疗409例肺癌患者，就算是脑转，疗效也不降档
1. 研究设计：分析真实世界中肺癌脑转移患者
这项研究发布在Lung Cancer杂志，分析了在意大利用PD-1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。
2.脑转患者后线有效率17%，与总人群相似，O药疗效经得起大样本推敲
结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。
3.脑转患者用O药保底治疗，生存时间维持在8.6个月
脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。
其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。
4.案例展示：不依赖放疗也能稳住脑病灶，O药单枪匹马入脑擒王
文献也展示了一例脑转患者，额叶及小脑有转移灶，未做过放疗，在使用O药3年后，额叶病灶坏死，小脑病灶消失。在未使用任何针对性脑放疗下，O药神奇的让颅内病灶消失。
图A及C为患者用O药治疗前的颅内病灶，图B及D为用O药3年后病灶消失、坏死。
阿特珠单抗治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶
OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PD-L1单抗T药（阿特珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿特珠）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。
结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。
另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。
有脑转移史的患者中，阿特珠组出现新发脑转移灶的几率在6-24个月都低于化疗组；无脑转史患者中，阿特珠组在第18个月开始也表现出优势。
试验说明，相比化疗，阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。
PACIFIC研究：I药将脑转移发生率降低一倍
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，英飞凡）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。
综上，目前在肺癌活跃的四大PD-1/PD-L1对于脑转移的治疗或预防都展现了一定了疗效。不少针对脑转的试验也在开展，相信真金不怕火炼，未来PD-1/PD-L1治疗脑转的有利数据会不断更新，必能在预后差的脑转开花结果。
参考文献：
1. Sarah B Goldberg et al. Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2020
2. Lucio Crinò et al. Nivolumab and brain metastases in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.2019
3. Shirish M. Gadgeel et al. Atezolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer and history of asymptomatic, treated brain metastases: Exploratory analyses of the phase III OAK study.2019
4. Vyshak Alva Venur et al. Targeting Molecular Pathways in Intracranial Metastatic Diseasase.2019
5. Elizabeth Dudnik et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases.2016
6. Sarah B Goldberg et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial.2016
本文仅供医学药学专业人士阅读
X