起底抗癌神器PD-1抑制剂

近段时间我们陆续发了一些关于PD-1的文章，引发了咚友们的关注和讨论。鉴于大家迫切想知道关于PD-1及PD-L1的相关知识，于是我们专门做了一个小结，以问题形式归纳，方便大家找到自己最想了解的东西。由于这个内容比较专业，我们尽量用最通俗的语言来表达，让大家都能看明白。

1、什么是PD-1，什么是PD-L1？它们是啥关系？

答：PD-1和PD-L1都是免疫反应节点调节因子，怎么理解这句话呢？就是它们在体内能够调节T细胞（我们免疫力的来源之一）的表达，当然它们是负性调节的，是抑制的，这就造成了我们所说的肿瘤免疫逃逸。为啥肿瘤能躲过我们免疫力的纠察杀伤呢？其中就有它们捣的鬼，它们抑制了T细胞的浓集和表达，肿瘤就逍遥法外了！

它们之间有什么联系，又有什么区别呢？大家看到它们外表很像，很容易混淆，其实它们是一对好基友。大家瞧仔细了啊，我把它们的英文名翻译过来就是：细胞程式死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡配体-1（PD-L1），可以看到前者是受体，后者是配体，它们俩一结合就坏事了，就可以传导抑制性的信号，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。

目前，科学家发现PD-1的配体有两个PD-L1与PD-L2，PD-1 是表达在激活型 T 细胞表面的，而它的配体 PD-L1 表达在巨噬细胞表面，并且可以在上皮、内皮以及肿瘤细胞中被诱导激活。PD-1 也可以结合到 PD-L2 上，PD-L2 主要表达在抗原提呈细胞以及一些肿瘤细胞上。

2、抑制了PD-1（PD-L1）就能提高T细胞的浓集和表达，可通过其他方法（例如，目前国内的生物疗法）也能达到这效果啊，为啥起效甚微，它们却能抗癌呢？

答：肿瘤最狡猾的地方就是免疫逃脱，造成逃脱有两方面原因，T细胞的减少，就是通常所说的免疫力下降了，这个自然让肿瘤很高兴，大家看到进入恶液质的病人肿瘤的增长速度是非常惊人的。

可是大家又说了，我没有进入恶液质啊，有的甚至从外面都看不出患肿瘤了（这也是肿瘤不易觉察的原因）。我免疫力杠杠的，可为啥肿瘤还是控制不住一个劲儿地涨呢？这时候科学家发现肿瘤还有一个非常牛逼的本领，就是伪装和蒙混，它能伪装成正常的细胞让T细胞不能识别，就跟坏人一样，它脸上没写着坏人俩字，T细胞警察认不出他们，让他们逍遥法外，它还能蒙混过关，比如蒙住T细胞的眼睛让T细胞哑火，而肿瘤组织PD-L1的表达就属于蒙住眼睛的做法，它让T细胞看不到肿瘤细胞的穷凶极恶，让肿瘤细胞免于被T细胞清除。

现在我们对付这两种情况都有了办法，伪装的我们可以采取CART技术，通过修饰改造我们高出特异性的T细胞，高度识别（高度越高，安全性、有效性越高）肿瘤细胞，达到治愈的目的（CART是有望能治愈癌症的）蒙住眼睛的我们就可以通过PD-1（PD-L1）抑制剂（抗体）来下调它们的表达，释放特异性T细胞，达到治疗的目的。

3、PD-1和PD-L1能治疗哪些癌症啊？为啥国外那些公司临床上只做了肺鳞癌呢？肺腺癌有希望吗？其他癌症呢？

答：在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。

由此我们可以看到PD-1（PD-L1）是可以广谱抗癌的，那为啥国外的药厂只用肺鳞癌（大家最纠结的地方）做临床呢？是否它只能治疗鳞癌啊？答案是否定的。因为鳞癌在临床治疗过程中方法很单一，它突变率低，只能采用放化疗的方法（无手术指征），且对放化疗反应有限。

虽然鳞癌进展较腺癌慢，但对比腺癌异彩纷呈的靶向治疗，鳞癌逐渐有被抛弃的感觉（大都向我咨询的鳞癌朋友都会抱怨这点），这时候大药商就会考虑了，我临床做鳞癌还是腺癌呢，腺癌有靶向（好多替尼啊哈哈哈）撑着呢，我做这个是不是一时半会儿抢不到市场啊，毕竟是新事物啊，人命关天，人家会很谨慎选择我的。那我做鳞癌吧，貌似他们更迫切需要我，于是鳞癌的临床就率先开展了，这点很好理解，药厂必须权衡经济收益，毕竟研发成本太高昂了，尽快回收成本给投资人回报是医药前进的保证和动力。

其实腺癌临床也在紧锣密鼓地开展，且有PD-1抑制剂联合靶向的临床了，默沙东 PD1 靶向治疗药物 Pembrolizumab 将被测试与辉瑞克唑替尼（Xalkori）合并用于非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者。

4、目前国外哪些公司在做PD-1（PD-L1）啊？有啥区别？效果差异呢？我们如何才能用到啊？

答：国外的PD-1（PD-L1）制药竞争用白热化来形容也不过分。PD-1主要有 BMS（百时美施贵宝）的Opdivo （Nivolumab，BMS-936558）; Merck的 Keytruda（pembrolizumab）即MK-3475。PD-L1主要有Roche的MPDL—3280A;AstraZeneca的MEDI—4736。大家可以看到红色部分即药物的商品名。说明他们已经上市了，不过目前适应症只批准用于黑色素瘤（大家纠结无比的地方）。

由于体内的PD-L1远大于PD-1，所以我感觉PD-L1抗体的效果会好于PD-1，且从实验数据来看，PD-L1的不良反应率是低于PD-1的（相比化疗和一下靶向药，他们的副作用小很多）。但是问题来了，由于PD-L1远多于PD-1，且PD-L1的半衰期也短于PD-1，它所需的剂量也是远远大于PD-1的，临床实验上甚至多一个数量级，以致于我都不敢推测PD-L1的厂家将如何定价。

目前上市的只有百时美和默克的，且都规定只能使用于黑色素瘤。在欧美和日本，管控很是严格，属于有钱都很难买到的那种，香港有处方医生能开但价格不菲（注：往期的PD-1文章里有购药的联系方式及价格，这里就不赘述了，有需要的咚友请自行查看）。没上市的或者没有经济实力的患者可以多打听临床试验入组情况。

它们应用于癌症治疗效果到底如何？怎么使用？本期我们就来谈谈这个。

5、听你说了这么多PD-1（PD-L1），它们效果到底如何呢？我们都能用还是得通过筛选才能使用？

答：PD-1（PD-L1）发轫于2013年的ASCO，在2014年的ASCO中大放异彩，以让人惊艳的数据轰动了肿瘤界，其显著的疗效，可靠的安全性让很多化疗药相形失色。我说个有意思的事件，百时美的Nivo在临床试验中期结果分析发现免疫治疗实验组生存远超化疗药紫杉醇对照组，对照组的病人不干了，药商大爷，你们的药效果太好你也看到了，就不要再让我们受折磨了，赶紧也给我们用上吧，于是对照组全上了Nivo。

目前的临床试验表明PD-1（PD-L1）一类的免疫检查点抑制剂的应答率为百分之三十左右（看好了，不是百分之百有效），目前试验看来PD-L1响应率应该高于PD-1（有一组试验应答率在百分之三十八，体内肿瘤PD-L1阳性患者应答率高于阴性（注意：阴性也是会有应答的），所以Nature连发6篇论文讨论癌症免疫疗法，其中Genentech占了两篇，经典理论认为是癌细胞抑制了免疫系统，Genentech用临床数据提出挑战，认为抑制免疫系统的主要是免疫细胞自己，所以检测癌细胞上的PD-L1用处不大，应该检测免疫细胞上的PD-L1，才能筛分到合适的患者。（科学家们永远在模糊中进步，却让我们好迷惘）。筛选PD-1（PD-L1）的方法是免疫组化。（据网友说广州金域可以做）。

6、PD-1（PD-L1）会像靶向一样耐药吗？它能根治癌症吗？这么贵的药得用多久？

答：是的，PD-1（PD-L1）也会耐药，不过免疫类药物一旦有效，它们维持的疗效会相对较久，靶向的耐药是因为基因发生激发突变，PD-1（PD-L1）的耐药机制目前尚没有定论。

它能否根治癌症呢，首先我们得明白，治愈这个概念针对不同疾病是有着不同意义的。比如说我们得了阑尾炎，我们把阑尾切了扔了，过几天活蹦乱跳了，以后再也不必担心阑尾捣乱了，这个可以称之为根治。再比如得了感冒，不管细菌性的病毒性的，我们喝板蓝根（其实是泡板蓝根的开水起作用）打抗生素，过不了几天我们也活蹦乱跳了，这个我们也称之为根治。但是大家注意了，这两个根治是有区别的，前者的根治是阑尾彻底消失了，而后一个根治你会发现抗生素的使用只会让细菌减少，减少到不引起症状，但是不能彻底清除细菌，所以我认为癌症能否根治不应该吹毛求疵到前一个根治，能达到后一个根治就很了不起了，而PD-1（PD-L1）+靶向是很可能达到这种根治目的的（有手术机会的不算，那是阑尾型根治）。

至于说这个药有效的话，应该用多久？实在对不起，我也不知道。

彩蛋大放送

PD-1抑制剂锐不可当，BMS的nivolumab在经治的晚期/转移肾细胞癌的3期临床checkmate-025因为OS优势提前终止，又是一个提前终止，效果好到爆表！去年的肺癌三期临床也是，做到最后，对照组的病人不干了，用pd1的都活蹦乱跳的，自己组的都走得差不多了，抗议实验组不人道，只能提前终止。

最后，衷心祝愿大家身体健康、万事顺意！

如有错漏及不当之处，欢迎咚友们批评指正！