PD-1副作用越频繁，效果真的越好么？

随着PD-1抑制剂受到越来越多的认可，包括被美国FDA、欧洲EMA一线、二线（末线）批准使用，以及被NCCN多个病种指南推荐，PD-1为代表的免疫治疗存在感越来越强。

在尝试之前，大家的关注点主要在两个地方：药物效果和副作用，而且最好是“效果好且副作用少”。愿景很美好是不是！但自PD-1抑制剂出现以来就有一个说法，大致意思是“出现了副作用说明免疫系统有反应，而且效果越好”，真的是这样么？我们事实说话。

1引来话题的那个临床试验

今年11月，一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据，本研究是第一个大样本量评估Opdivo单药安全性的汇总分析。

共入组576例患者，研究中患者接受Opdivo3mg/kg，2周一次，中位年龄为61岁，中位随访时间为7.2个月，中位的Opdivo使用次数为9次。

患者分类	客观缓解率ORR（人数）
没有出现副作用	17.8%（n=321）
出现副作用	48.6%（n=255）
出现1-2次副作用	46.7%（n=113）
出现3次以上副作用	84.6%（n=11）

从上表格中可以看出，纳入的576名患者中，255名患者出现副作用，比例为44.2%；而在这255名患者中，48.6%的患者都出现了缓解，比没有出现副作用的321名患者缓解率（17.8%）高出了30%，看起来相关性的确显著。

可要注意的是，研究显示，排除12周内进展的患者以后，PFS（无进展生存期）未见差异！这句话就很重要了，虽然获得缓解，可并没有让患者活得更长久。因此说，在副作用和生存期方面，我们并没有直接证据证实两者呈正相关性。

2大数据背后看副作用

PD-1在多项病种研究的临床试验结果显示，其它病种中所出现副作用与已获批的黑色素瘤、非小临床试验相似，因此此次对副作用的研究具有一定的参考意义。

本研究列出了各部位治疗相关副作用所出现的时间范围：患者反映较多的皮疹、瘙痒最先出现，中位时间出现在第5周用药时，内分泌和肾脏副作用出现的较晚，别分中位出现时间在第10周和15周。

各部位治疗相关副作用缓解的时间范围：胃肠道副作用最先缓解，皮肤和内分泌的副作用持续时间最长。

3开始看懂数据背后的意义

我们都知道，生存期是我们评价临床获益的金标准，这同样适用于我们对药物的期待，也就是获得更长久的生存时间。不过除生存期外，还有不同的缓解率数据，他们都代表什么呢？

	对患者的意义
PFS 无进展生存期	从用药到疾病进展的时间范围。对于患者来说这段时间越长久越好，因为在此时间范围内，患者的生活质量提高。
OS 总生存期	从用药到死亡的时间范围。涵盖无进展生存期以及后来药物无效疾病进展的时间。
CR 完全缓解/应答率	全部病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物降至正常，并至少保持4周。这个是所有患者最最想要达到的目标！
PR 部分缓解/应答率	用药后患者肿瘤最长径之和缩小30%以上，并至少保持4周。
SD 疾病稳定率	用药后患者肿瘤最长径之和缩小未到30%，或肿瘤增大但未达到20%。
ORR 客观缓解/应答率	CR+PR。ORR是临床医生常常会参考的数据，说明药物在患者身上有效果。
PD 疾病进展	用药后患者肿瘤最长径之和增大20%以上，或出现新病灶。如果患者PD，说明药物已经不再起作用，但PD-1存在假进展的情况，需结合患者情况，遵医嘱判断是否继续用药。

（解析来源参考：RECIST criteria 2000）

 

治疗肿瘤是长久战，希望患者和家属在这场战役中越挫越勇，用理性知识武装自己，克服恐惧期待更好的治疗效果。

内容参考：

Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma，Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, Suzanne L. Topalian, Dirk Schadendorf, James Larkin, Mario Sznol, Georgina V. Long, Hewei Li, Ian M. Waxman, Joel Jiang, and Caroline Robert，JCO